به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، دولاگلوتاید (Dulaglutide) دارویی است که برای درمان دیابت نوع دو در ترکیب با رژیم غذایی و ورزش استفاده می‌شود. همچنین در ایالات متحده برای کاهش حوادث نامطلوب قلبی عروقی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع دو2 که دارای بیماری قلبی عروقی یا عوامل خطر متعدد قلبی عروقی هستند، تأیید شده است. این دارو یک آگونیست گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (آگونیست GLP-1) است که از GLP-1 (7-37) به طور کووالانسی به یک قطعه Fc از IgG4 انسانی متصل است. GLP-1، هورمونی است که در عادی سازی سطح گلوکز خون (گلیسمی) نقش دارد. حال به تازگی، یک مطالعه اخیر بر روی مغز و رفتار، اثر ضد افسردگی دولاگلوتاید و مکانیسمی‌که زمینه ساز این اثر است را بررسی کرد.

پیش زمینه

ابتلا به دیابت، موجب بالارفتن غیر طبیعی قند خون (گلوکز) می‌شود. گلوکز در بدن ما به کمک هورمونی به نام انسولین که توسط لوزالمعده ترشح می‌شود، به مصرف می‌رسد و جذب می‌شود. ابتلا به دیابت این پروسه را دچار اختلال می‌کند و باعث می‌شود گلوکوزجذب سلول‌های بدن نشده و تبدیل به انرژی نشود. افرادی که به دیابت مبتلا هستند نیاز به مصرف دارو دارند تا به کمک آن میزان انسولین موجود در بدن خود را کنترل کنند تا جذب گلوکوز در بدن آن‌ها انجام شود. از طرفی، افسردگی یک اختلال خلقی مزمن است که با خلق کم، بی خوابی، کاهش وزن، حالت ناراحتی، بیزاری از فعالیت، خستگی و عزت نفس پایین همراه است. به گفته سازمان بهداشت جهانی، افسردگی به یکی از مشکلات عمده سلامت در سراسر جهان تبدیل شده است. این وضعیت سلامت روان معمولاً با یک داروی ضد افسردگی درمان می‌شود که حدود یک ماه طول می‌کشد تا علائم کاهش یابد. با این حال، عوارض جانبی متعددی با استفاده از داروهای ضد افسردگی همراه است و در دوزهای بالا می‌تواند سمی ‌باشد. ترکیبی از عوامل روانی، ژنتیکی و عصبی در بروز افسردگی نقش دارند. حتی با وجود اینکه علت دقیق این موضوع سلامت روان به طور کامل شناخته نشده است، تحقیقات نشان داده است که استرس مزمن عامل ایجاد افسردگی است. هیپوکامپ ناحیه‌ای از مغز است که با افسردگی مرتبط است و در پاسخ به استرس از نظر عملکردی و مورفولوژیکی تغییر می‌کند. مطالعات مدل حیوانی نشان داده است که کاهش‌اندازه نورون‌ها و گلیال‌ها، کاهش نشانگرهای سیناپسی، از دست دادن دندریت‌ها و افزایش آپوپتوز در هیپوکامپ منجر به افسردگی می‌شود. بسیاری از مطالعات جنبه‌های متابولیکی افسردگی را کشف کرده‌اند. به عنوان مثال، دیابت و چاقی دو اختلال متابولیک رایج هستند که خطر افسردگی را افزایش می‌دهند. با توجه به شیوع بالای آن، درمان‌های جدید با اثربخشی بالا و عوارض جانبی کمتر برای مبارزه با افسردگی مورد نیاز است. مدل استرس ملایم مزمن (CMS) به عنوان یک مدل جوندگان قابل اعتماد برای مطالعه افسردگی شناخته شده است. پپتید 1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و آگونیست‌های گیرنده آن با اثرات ضد التهابی و فعالیت‌های محافظت کننده عصبی درگیر هستند و می‌توانند اختلالات روانی، به ویژه افسردگی و شناخت را بهبود بخشند. GLP-1 یک هورمون پپتیدی است که ترشح انسولین را تحریک می‌کند و سنتز گلوکاگون در لوزالمعده را به روشی وابسته به گلوکز محدود می‌کند. لیراگلوتاید یک آنالوگ GLP-1 است که تأثیر مثبتی در کاهش علائم اضطراب و افسردگی دارد. دولاگلوتاید یک آگونیست جدید گیرنده GLP-1 با اثر طولانی است که باعث بهبود اختلال عملکرد شناختی و آسیب عصبی در موش‌های مبتلا به زوال عقل عروقی می‌شود. اگرچه بسیاری از مطالعات اثربخشی دولاگلوتاید را در پیشگیری از رفتارهای افسردگی مانند ناشی از استرس شکست اجتماعی مزمن (CSDS) برجسته کردند، مکانیسم اساسی این اثر به وضوح درک نشده است.

در مورد مطالعه

مطالعه حاضر از یک استراتژی متابولومیک برای ارزیابی اثر دولاگلوتاید در یک مدل CMS استفاده کرد. علاوه بر این، مکانیسم اساسی این اثر نیز مورد ارزیابی قرار گرفت. موش‌های نر بالغ ICR، که سویه ای از موش‌های آلبینو هستند، برای این مطالعه انتخاب شدند. تمام موش‌های آزمایش حدود هفت هفته سن داشتند. پس از یک هفته سازگاری، 60 موش به طور تصادفی در چهار گروه کنترل (CON)، CMS و گروه خودرو (CMS+Veh)، CMS و گروه دولاگلوتاید 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم (دوز کم) و CMS قرار گرفتند. و 0.6 mg/kg گروه دولاگلوتاید (دوز بالا) . به جز گروه CON، همه گروه‌های دیگر در معرض عوامل استرس زا قرار گرفتند. برای ایجاد مدل افسردگی CMS، موش‌های انتخاب شده به مدت 28 روز به طور مداوم در معرض دو یا سه عامل استرس زا قرار گرفتند. برای القای استرس، موش‌ها به مدت 12 ساعت از آب و غذا محروم شدند، 24 ساعت در بستر مرطوب، 24 ساعت در قفس کج، 1 دقیقه دم و 5 دقیقه با آب سرد نگهداری شدند. وزن بدن هر موش آزمایشی به صورت هفتگی‌اندازه گیری شد و تست‌های رفتاری مانند تست تعلیق دم (TST)، تست میدان باز (OFT) و تست شنای اجباری (FST) انجام شد.

یافته‌های مطالعه

موش‌هایی که به مدت چهار هفته تحت CMS قرار گرفتند، علائم افسردگی و اضطراب را نشان دادند. یک مطالعه متابولومیک LC-MS/MS برای درک مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک بالقوه و بررسی اثربخشی داروها برای کاهش علائم افسردگی انجام شد. تفاوت مشخصی بین گروه CON، گروه CMS+Veh و گروه دوز بالا مطابق با اختلالات متابولیک ناشی از استرس مزمن مشاهده شد که از طریق درمان دولاگلوتاید تغییر یافت. بسیاری از نشانگرهای زیستی بالقوه شناسایی شدند که با متابولیسم پورین، متابولیسم آرژنین و پرولین، متابولیسم گلیسروفسفولیپید، متابولیسم گلوتامات، متابولیسم اسفنگولیپید و ترشح صفرا مرتبط هستند. مسیرهای متابولیسم لیپید می‌تواند اهداف بالقوه‌ای باشد که از طریق آن دولاگلوتاید افسردگی را کاهش می‌دهد. لیزوفسفاتیدیل کولین (LPC)، فسفاتیدیل اتانول آمین (PE)، لیزوفسفاتیدیل اتانول آمین (LPE)، فسفاتیدیل لینوزیتول (PI)، اسفنگولیپیدها، و فسفاتیدیل کولین (PC) با اثر درمانی افسردگی دولاگلوتید در همه افراد دخیل هستند. مطابق با یافته‌های مطالعات قبلی، این مطالعه ارتباط بین متابولیسم لیپید و اثر ضد افسردگی دولاگلوتاید را برجسته کرد. مطالعه حاضر نشان دهنده کاهش N-استیل-L-اسپارتیک اسید (NAA) در گروه مدل CMS است. NAA که یکی از مهم‌ترین متابولیت‌های سیستم عصبی مهره‌داران است، در موش‌های مبتلا به استرس مزمن، غیرقابل پیش‌بینی و خفیف، کاهش یافته است. با این حال، مطالعه حاضر نشان داد که درمان با دولاگلوتید باعث افزایش سطح NAA از طریق تنظیم دخیل آن در هیپوکامپ شد. در گروه مدل CMS، یک تنظیم مثبت در -Lگلوتامیک اسید و L-آرژنین مشاهده شد. درمان با دولاگلوتاید باعث کاهش آرژنین و پرولین شد و در نتیجه به طور غیرمستقیم یک اثر محافظت کننده عصبی از خود نشان داد.

نتیجه گیری

مطالعه حاضر اثرات ضد افسردگی دولاگلوتاید را با استفاده از مدل افسردگی CMS برجسته کرد. قابل ذکر است، متابولیسم‌های بالقوه‌ای که زمینه ساز اثر ضد افسردگی دولاگلوتاید است در این مطالعه مشخص شده است.

پایان مطلب./