به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پژوهشگران با تمرکز بر مهندسی ساختاری آنتی‌بادی‌ها، به دستاوردهای قابل‌توجهی در زمینه تقویت پاسخ‌های ایمنی علیه تومورها دست یافته‌اند. یکی از رویکردهای نوین در این حوزه، مهندسی پیوندهای دی‌سولفیدی در ناحیه لولا (hinge) آنتی‌بادی‌هاست که می‌تواند به افزایش سختی ساختاری و در نتیجه، تقویت فعالیت‌های تحریک‌کننده گیرنده‌های خانواده TNFR منجر شود.

مهندسی دی‌سولفیدی و افزایش سختی ساختاری آنتی‌بادی‌ها

در مطالعات اخیر پژوهشگران با استفاده از مهندسی ساختاری، پیوندهای دی‌سولفیدی جدیدی را در ناحیه لولای آنتی‌بادی‌ها معرفی کردند. این تغییرات منجر به کاهش انعطاف‌پذیری و افزایش سختی ساختاری آنتی‌بادی‌ها شد. نتیجه این تغییرات، افزایش فعالیت تحریک‌کننده گیرنده‌های TNFR مانند CD40 و 4-1 BB بود. این رویکرد نشان می‌دهد که با محدود کردن انعطاف‌پذیری آنتی‌بادی‌ها، می‌توان فعالیت‌های ایمنی آن‌ها را به طور قابل‌توجهی افزایش داد.

رویکردهای مهندسی Fc برای تقویت فعالیت‌های تحریک‌کننده

علاوه بر مهندسی ناحیه لولا، پژوهشگران به بررسی تغییرات در ناحیهFc  آنتی‌بادی‌ها پرداخته‌اند. در مطالعه‌ای دیگر، مهندسی ناحیهFc  با معرفی جهش‌هایی مانند E345R منجر به افزایش تجمع آنتی‌بادی‌ها بر روی سطح سلول‌ها شد. این تجمع باعث افزایش فعالیت‌های تحریک‌کننده گیرنده‌های TNFR مانند  OX40 بدون نیاز به اتصال به گیرنده‌های Fcγ  شد. این یافته‌ها نشان می‌دهد که با تغییرات در ناحیه Fc، می‌توان فعالیت‌های ایمنی آنتی‌بادی‌ها را بهبود بخشید.

طراحی آنتی‌بادی‌ با فعالیت تحریک‌کننده مستقل از FcγR

در مطالعه‌ای دیگر، پژوهشگران به طراحی آنتی‌بادی‌هایی پرداختند که فعالیت‌های تحریک‌کننده آن‌ها مستقل از اتصال به گیرنده‌های Fcγ باشد. با افزایش تعداد سایت‌های اتصال به گیرنده  TNFR2و تنظیم موقعیت آن‌ها بر روی اسکلت آنتی‌بادی، این آنتی‌بادی‌ها توانستند بدون نیاز به اتصال به FcγR، فعالیت‌های تحریک‌کننده قوی‌ای را نشان دهند. این رویکرد می‌تواند به طراحی آنتی‌بادی‌هایی منجر شود که در محیط‌های با سطح پایین FcγR نیز مؤثر باشند.

آنتی‌بادی‌های مهندسی‌شده و تحریک انتخابی سیستم ایمنی

یکی از چالش‌های اساسی در طراحی آنتی‌بادی‌های تحریک‌کننده گیرنده‌های TNFR، پرهیز از فعال‌سازی نامطلوب سیستم ایمنی و التهاب گسترده است. مهندسی ساختاری آنتی‌بادی‌ها با تمرکز بر انتخاب‌پذیری اتصال و فعال‌سازی گیرنده‌ها، این امکان را فراهم کرده که پاسخ ایمنی به صورت هدفمند و موضعی ایجاد شود. با محدود کردن انعطاف‌پذیری آنتی‌بادی و افزایش سختی آن، تنها زمانی که چند گیرنده TNFR در نزدیکی یکدیگر قرار گیرند، فعال‌سازی رخ می‌دهد. این ویژگی باعث می‌شود که سلول‌های توموری با بیان بالا از گیرنده‌های TNFR هدف قرار گیرند، در حالی که سلول‌های سالم با بیان پایین، در امان بمانند. این انتخاب‌پذیری مولکولی، افق‌های جدیدی را برای طراحی درمان‌هایی با دقت بالا و سمیت پایین‌تر در بیماران مبتلا به سرطان فراهم می‌سازد.

هم‌افزایی با درمان‌های ترکیبی در ایمنی‌درمانی سرطان

یافته‌های اخیر در مهندسی آنتی‌بادی‌ها نه تنها به تقویت عملکرد مستقل این مولکول‌ها کمک کرده، بلکه زمینه‌ساز طراحی درمان‌های ترکیبی مؤثرتری نیز شده‌اند. به عنوان مثال، آنتی‌بادی‌های تحریک‌کننده TNFRمی‌توانند با مهارکننده‌های ایمنی‌نظارتی مانند ضد- PD-1 یا ضد- CTLA-4 ترکیب شوند تا پاسخ ایمنی علیه تومور را همزمان از چند مسیر تقویت کنند. این ترکیب‌ها نه‌تنها باعث فعال‌سازی لنفوسیت‌های T می‌شوند، بلکه توان سرکوب ایمنی اعمال‌شده توسط سلول‌های تومور را نیز کاهش می‌دهند. چنین راهبردهایی در کارآزمایی‌های بالینی اولیه نتایج امیدوارکننده‌ای داشته‌اند و احتمال دارد در آینده به عنوان استاندارد درمانی در برخی از انواع سرطان پذیرفته شوند.

گسترش کاربردهای بالینی فراتر از سرطان‌های جامد

اگرچه تمرکز عمده تحقیقات اخیر بر کاربرد آنتی‌بادی‌های مهندسی‌شده در درمان سرطان‌های جامد مانند ملانوما، سرطان ریه یا پستان بوده است، اما شواهد جدید نشان می‌دهد که این رویکرد می‌تواند در درمان بیماری‌های خونی مانند لوسمی و لنفوم نیز نقش مهمی ایفا کند. گیرنده‌های خانواده TNFR در بسیاری از این بیماری‌ها بیش‌ازحد بیان می‌شوند و آنتی‌بادی‌های تقویت‌شده قادرند به طور انتخابی سلول‌های سرطانی خون را هدف قرار دهند و موجب آپوپتوز یا افزایش فعالیت سلول‌های ایمنی علیه آن‌ها شوند. از طرفی، در اختلالات خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید یا مولتیپل اسکلروزیس، می‌توان از همین تکنولوژی با تنظیم ساختار آنتی‌بادی و معکوس‌سازی عملکرد آن برای تضعیف پاسخ ایمنی بهره برد. بنابراین، مهندسی ساختاری آنتی‌بادی‌ها، صرفاً محدود به تقویت عملکرد ایمنی نیست، بلکه می‌تواند به عنوان ابزاری دو سویه برای تنظیم دقیق سیستم ایمنی در طیف وسیعی از بیماری‌ها مورد استفاده قرار گیرد.

پیشرفت‌های هوش مصنوعی در طراحی آنتی‌بادی‌های ساختاریافته

در کنار پیشرفت‌های آزمایشگاهی، استفاده از الگوریتم‌های هوش مصنوعی و مدل‌سازی‌های محاسباتی در طراحی آنتی‌بادی‌های مهندسی‌شده نقش روزافزونی یافته است. امروزه پلتفرم‌های مبتنی بر یادگیری عمیق می‌توانند ساختارهای آنتی‌بادی و گیرنده‌های هدف را با دقت بالا شبیه‌سازی کرده و تعامل‌های مولکولی میان آن‌ها را پیش‌بینی کنند. این پیش‌بینی‌ها به پژوهشگران کمک می‌کند تا پیش از سنتز و آزمایش فیزیکی، ده‌ها ساختار مختلف را ارزیابی کرده و بهینه‌ترین گزینه را انتخاب کنند. چنین رویکردی موجب کاهش هزینه، زمان و منابع مورد نیاز برای توسعه آنتی‌بادی‌های درمانی شده است. علاوه بر این، هوش مصنوعی می‌تواند داده‌های مربوط به اثرات زیستی، سمیت و فارماکوکینتیک را نیز تحلیل کرده و مدل‌هایی دقیق از اثربخشی و ایمنی دارو در شرایط مختلف ارائه دهد. این هم‌افزایی میان فناوری زیستی و هوش مصنوعی، مسیر توسعه درمان‌های شخصی‌سازی‌شده و مؤثرتر را هموار کرده است.

لزوم مطالعات پیش‌بالینی گسترده‌تر

اگرچه دستاوردهای اخیر در مهندسی ساختاری آنتی‌بادی‌ها بسیار نویدبخش بوده‌اند، اما چالش‌های قابل توجهی همچنان باقی است. یکی از مهم‌ترین این چالش‌ها، بررسی ایمنی بلندمدت و اثرات غیرقابل‌پیش‌بینی در مدل‌های جانوری و انسانی است. با توجه به نقش حساس گیرنده‌های TNFR در تنظیم ایمنی، هرگونه تحریک بیش‌ازحد یا نابجا می‌تواند به التهاب سیستمیک یا بروز بیماری‌های خودایمنی منجر شود. از سوی دیگر، بهینه‌سازی تولید صنعتی آنتی‌بادی‌های مهندسی‌شده با ویژگی‌های ساختاری پیچیده نیز به تلاش‌های فناورانه نیاز دارد. به همین دلیل، تداوم مطالعات پیش‌بالینی گسترده، استفاده از مدل‌های انسانی‌سازی‌شده و تحلیل‌های دقیق ایمونولوژیکی برای تضمین اثربخشی و ایمنی این درمان‌ها ضروری است. تنها با طی این مسیر می‌توان انتظار داشت که آنتی‌بادی‌های نسل جدید وارد چرخه درمان بالینی شوند. ترکیب رویکردهای مهندسی در نواحی مختلف آنتی‌بادی‌ها، از جمله ناحیه لولا و Fc، می‌تواند به طراحی آنتی‌بادی‌هایی با فعالیت‌های تحریک‌کننده قوی و مستقل از محیط منجر شود. این دستاوردها نویدبخش توسعه درمان‌های ایمنی‌درمانی مؤثرتری برای بیماران مبتلا به سرطان هستند. با ادامه تحقیقات در این زمینه، می‌توان انتظار داشت که آنتی‌بادی‌های مهندسی‌شده جدیدی وارد عرصه درمان شوند که با کارایی بالاتر و عوارض جانبی کمتر، به بهبود کیفیت زندگی بیماران کمک کنند.

پایان مطلب./