به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان مرکز پزشکی دانشگاه تگزاس ساوت‌وسترن با استفاده از ویرایش ژنی، علائم بیماری نادر عضله صاف را در مدل پیش‌بالینی قبل از بروز آنها مهار کردند. یافته‌های آنها که در نشریه Circulation منتشر شده، می‌تواند منجر به درمان‌های ژنی برای این بیماری و سایر بیماری‌های ژنتیکی عضله صاف شود.

مروری بر نتایج و پژوهش‌های پیشین درباره MSMDS

بیماری MSMDS یک اختلال ژنتیکی نادر و پیشرونده است که به دلیل جهش نقطه‌ای در ژن ACTA2 ایجاد می‌شود. این ژن مسئول تولید پروتئینی به نام آلفا-اکتین عضله صاف (α-SMA) است که برای انقباض طبیعی سلول‌های عضله صاف در دیواره رگ‌ها و ارگان‌ها حیاتی است. هیچ درمان هدفمند یا درمانی مبتنی بر علت ژنتیکی بیماری وجود نداشت. درمان‌ها حمایتی یا علامتی بودند، مثل جراحی برای آنوریسم آئورت یا داروهای کنترل فشار خون. بیماران معمولاً از کودکی با مشکلات جدی در مثانه، کلیه، روده، چشم‌ها و ریه‌ها مواجه می‌شدند. خطر مرگ ناگهانی به دلیل پارگی آئورت یا دیگر عوارض عروقی بالا بود. در سال‌های گذشته برخی تلاش‌ها برای درمان ژنتیکی MSMDS انجام شد، اما با موانع فنی روبرو بود: سلول‌های عضله صاف در بدن بسیار پراکنده‌اند و هدف‌گیری دقیق آن‌ها برای ژن‌درمانی بسیار دشوار است. روش‌های سنتی CRISPR برای برش DNA به‌دلیل ایجاد برش دو رشته‌ای DNA ممکن است باعث جهش‌های ناخواسته یا پاسخ ایمنی شوند. انتقال و بیان پایدار ژن درمانی در بافت‌های عروقی به‌خصوص در دوره‌های حساس رشد (مثل نوزادی) مشکل بود.

ویرایش ژن بیماری نقص عملکرد چندسیستمی عضله صاف

ویرایش ژن پیش‌تر در سایر بیماری‌ها به کار رفته است، اما کاربرد آن در بیماری‌های عروقی ارثی، به‌ویژه هدف‌گیری سلول‌های عضله صاف در بدن، هنوز در مراحل اولیه است. رویکرد ما پیشرفت بزرگی است که تصحیح عملکردی در سلولی به دست می‌آورد که هدف‌گیری آن بسیار دشوار است نقص عملکرد چندسیستمی عضله صاف (MSMDS) کمتر از ۱۰۰۰ نفر در آمریکا را مبتلا می‌کند و باعث اختلالات گسترده در عضلات صاف می‌شود که در رگ‌های خونی و اعضای توخالی بدن وجود دارد. بیماران مبتلا به MSMDS از کودکی با مشکلات در ریه‌ها، دستگاه گوارش، کلیه‌ها، مثانه و چشم‌ها مواجه‌اند و در معرض خطر آنوریسم و پارگی آئورت هستند. این بیماری معمولاً ناشی از یک جهش نقطه‌ای در ژن ACTA2 است که می‌تواند با ویرایش ژن اصلاح شود.

نتایج کسب شده از مطالعه

دانشمندان با استفاده از روش "ویرایش پایه" (base editing) که نوعی ویرایش CRISPR است، این جهش را در سلول‌های عضله صاف انسان اصلاح کردند و عملکرد طبیعی آنها را بازیابی نمودند. برای رساندن ابزار ویرایش ژن به سلول‌های عضله صاف در بدن، از یک قطعه DNA خاص به نام پروموتر استفاده کردند که بیان ژن را در سلول‌های هدف تضمین می‌کند. موش‌های حامل جهش انسانی ACTA2 که ۳ روز پس از تولد تحت درمان ویرایش ژنی قرار گرفتند سالم ماندند، در حالی که موش‌های درمان نشده علائم بیماری مانند بزرگ‌شدن مثانه و کلیه‌ها، روده‌های گشاد شده و ضعف آئورت را نشان دادند. این روش ممکن است در بیماران انسانی در مراحل اولیه بیماری مؤثر باشد و امید می‌رود در آینده در آزمایش‌های بالینی آزمایش شود. برنامه‌های آینده شامل بررسی امکان معکوس کردن علائم بعد از بروز بیماری و بررسی کاربرد این روش در دیگر بیماری‌های ژنتیکی عضله صاف است.

دستاورد کلیدی مطالعه جدید چیست؟

برای اولین بار، جهش ACTA2 با دقت بالا و بدون برش DNA در موش اصلاح شد. 2. بیماری در سطح ارگان‌های مختلف (آئورت، کلیه، مثانه و...) پیشگیری شد. 3. فناوری مورد استفاده، یعنی ویرایش پایه (base editing)، جهش را دقیقاً اصلاح کرد، بدون ایجاد آسیب در سایر بخش‌های ژنوم. 4. ابزار ویرایشی با پروموتر اختصاصی سلول‌های عضله صاف طراحی شده بود که مشکل هدف‌گیری را حل کرد. در مجموع این مطالعه اثربخشی ویرایش باز آدنین (adenine base editing) را در درمان بیماری نقص عملکرد چندسیستمی عضله صاف (MSMDS) و بازیابی عملکرد عضله صاف آئورت نشان می‌دهد. با اصلاح جهش R179H در ژن ACTA2، تغییر فنوتیپی بیماری‌زا در سلول‌های عضله صاف (SMCs) پیشگیری شد، عملکردهای کلیدی عضله صاف آئورت بازیابی گردید و گشادشدگی و پارگی آئورت که تهدیدکننده حیات است، در موش‌های انسان‌سازی‌شده کاهش یافت. این یافته‌ها نویدبخش استفاده از روش‌های ویرایش ژن برای درمان علل ژنتیکی بیماری‌های عضله صاف هستند و راهی بالقوه تحول‌آفرین برای درمان بیماران با عوارض عروقی شدید ارائه می‌دهند.

پایان مطلب/.