به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مطالعات ژنتیکی اسپاستیک ارثی (HSPs) بیش از 80 جایگاه ژنتیکی مختلف مرتبط با اشکال مختلف این بیماری را شناسایی کرده‌اند. اگرچه شایع‌ترین تظاهر بالینی با تخریب دستگاه قشری-نخاعی مرتبط است، زیرمجموعه‌ای از بیماران مبتلا به HSP با فنوتیپ پیچیده‌تری مرتبط با تخریب عملکرد سیستم عصبی مرکزی تظاهر می‌کنند. HSP54 یکی از این HSPهای پیچیده است که در آن بیماران با طیفی از اختلالات سیستم عصبی مرکزی، از جمله ناتوانی ذهنی، آتاکسی و اختلال بینایی تظاهر می‌کنند. این بیماری ناشی از جهش در DDHD2 است که متعاقباً نشان داده شد که یک لیپاز تری گلیسیرید (TG) مخصوص نورون است. از دست دادن عملکرد DDHD2 منجر به تجمع LDها در نورون‌های مغز موش و ظهور یک پیک لیپیدی برجسته در طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی پروتون مغزی مغز انسان می‌شود. در سایر بافت‌های نیازمند سوخت و ساز، LDها به عنوان یک انبار ذخیره TG عمل می‌کنند. فراوانی LD نشان دهنده تعادل مونتاژ LD و مسیرهای کاتابولیک است.

در حالت دوم، اسیدهای چرب آزاد شده برای بتا-اکسیداسیون وارد میتوکندری می‌شوند. به طور متناقضی، مغز، و به ویژه نورون‌ها، مدت‌هاست که تقریباً منحصراً برای پشتیبانی متابولیکی به گلوکز متکی هستند و لیپیدها را به عنوان سوخت ذخیره و دفع نمی‌کنند. با این حال، آزمایش‌های اولیه‌ای که بررسی می‌کردند آیا بافت مغز می‌تواند تنفس با سوخت چربی را انجام دهد از بافت‌هایی استفاده کردند که از نظر فیزیولوژیکی سالم نبودند و به اشتباه فرض می‌شد که اسیدهای چرب تأمین‌شده به سرعت گلوکز برای احتراق در دسترس هستند. این عقیده که نورون‌ها بتا-اکسیداسیون را انجام نمی‌دهند، با مشاهده اینکه LDها به ندرت در نورون‌های سالم دیده می‌شوند، تقویت شد. علاوه بر این، بینش در مورد جریان اسیدهای چرب نورونی و نتیجه متابولیکی آن از نظر تأمین سوخت عملکردهای عصبی محدود است زیرا اکثر مطالعات قبلی بر روی بافت‌های مغزی متمرکز بودند که یک کنسرسیوم پیچیده از نورون‌ها و سایر انواع سلول‌ها بودند. کشف DDHD2 به عنوان یک لیپاز TG مختص نورون، بررسی جدیدی از این دیدگاه دیرینه را می‌طلبد، با توجه به اینکه از دست دادن فعالیت آن نه تنها منجر به تجمع LDها در نورون‌ها می‌شود، بلکه منجر به اختلال شناختی در انسان‌ها و موش‌ها نیز می‌شود. در حالی که گلوکز یا قند، سوخت شناخته‌شده‌ای برای مغز است، محققان نشان دادند که فعالیت الکتریکی در سیناپس‌ها، اتصالات بین نورون‌ها که در آن ارتباط برقرار می‌شود می‌تواند منجر به استفاده از قطرات چربی یا لیپید به عنوان منبع انرژی شود.

ناگفته نماند منطقی است که چربی ممکن است مانند سایر بافت‌های نیازمند سوخت‌وساز، مانند ماهیچه، به عنوان منبع انرژی در مغز نقش داشته باشد. این تیم تحقیقاتی به ویژه مجذوب ژن DDHD2 شد که لیپاز یا آنزیمی را رمزگذاری می‌کند که به تجزیه چربی کمک می‌کند. جهش در DDHD2 با نوعی پاراپلژی اسپاستیک ارثی مرتبط است، یک بیماری عصبی که علاوه بر نقص‌های شناختی، باعث سفتی و ضعف پیشرونده در پاها می‌شود. تحقیقات قبلی توسط سایر محققان نشان داده است که مسدود کردن این آنزیم در موش‌ها باعث تجمع تری گلیسیریدها یا قطرات چربی که انرژی را ذخیره می‌کنند، در سراسر مغز می‌شود.

تحقیقات نشان می‌دهد که لیپیدها نقش مهمی دارند

مطالعه‌ی حاضر بررسی کرد که آیا قطرات چربی که در غیاب DDHD2 تشکیل می‌شوند، به عنوان سوخت توسط مغز استفاده می‌شوند یا خیر، به خصوص زمانی که گلوکز وجود ندارد. محققان این مطالعه دریافتند که وقتی یک سیناپس حاوی یک قطره چربی پر از تری گلیسیرید در موش‌های بدون DDHD2 باشد، نورون‌ها می‌توانند این چربی را به اسیدهای چرب تجزیه کرده و آن را به میتوکندری یعنی همان کارخانه‌های انرژی سلول ارسال کنند تا بتوانند آدنوزین تری فسفات (ATP)، انرژی مورد نیاز سلول برای عملکرد را تولید کنند. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: فرآیند توانایی استفاده از چربی توسط فعالیت الکتریکی نورون‌ها کنترل می‌شود. اگر نورون مشغول فعالیت باشد، این مصرف را هدایت می‌کند و اگر در حالت استراحت باشد، این فرآیند اتفاق نمی‌افتد. در مطالعه‌ی دیگری، محققان یک مولکول کوچک را به موش‌ها تزریق کردند تا آنزیم کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز ۱ (CPT1) را مسدود کنند، که به انتقال اسیدهای چرب به میتوکندری برای تولید انرژی کمک می‌کند. مسدود کردن CPT1 مانع از استفاده مغز از قطرات چربی شد که در نتیجه منجر به حالت خواب زمستانی (تورپور) شد، حالتی شبیه به خواب زمستانی که در آن دمای بدن به سرعت کاهش می‌یابد و ضربان قلب کند می‌شود. این پاسخ محققان را متقاعد کرد که مغز نیاز مداومی به استفاده از این قطرات چربی دارد. این تحقیق ممکن است تحقیقات بیشتر در مورد بیماری‌های نورودژنراتیو و نقش چربی‌ها در مغز را تشویق کند. نوسانات گلوکز یا سطح پایین گلوکز می‌تواند با پیری یا بیماری‌های عصبی رخ دهد، اما اسیدهای چرب تجزیه شده از قطرات چربی ممکن است به حفظ انرژی مغز کمک کنند. دانشمندان اطلاع دقیقی ندارند که این تحقیق از نظر بیماری‌های نورودژنراتیو به کجا خواهد رسید، اما برخی شواهد نشان می‌دهد که تجمع قطرات چربی در نورون‌ها ممکن است در بیماری پارکینسون رخ دهد. محققان همچنین باید تعامل بین گلوکز و چربی‌ها در مغز را بهتر درک کنند. با کسب اطلاعات بیشتر در مورد این جزئیات مولکولی، محققان امیدوارند در نهایت توضیحاتی برای تخریب عصبی ارائه دهند که  فرصت‌هایی برای یافتن راه‌هایی برای محافظت از مغز می‌دهد.

نتیجه گیری

در این مطالعه حضور قوی لیپاز DDHD2 را در پایانه‌های سیناپسی آشکار و نشان داده شد که مسدود کردن فعالیت آن منجر به تجمع LDها در اکثر پایانه‌های عصبی می‌شود. علاوه بر این، با استفاده از حسگرهای مختلف متابولیکی و مولکولی، مشخص شد که فعالیت الکتریکی، جریان FA با واسطه DDHD2 را از LDها به میتوکندری تعدیل می‌کند تا تولید ATP را هدایت کند. همچنین محققان نشان دادند که پشتیبانی متابولیکی ارائه شده توسط FAها به نوبه خود می‌تواند از بازیافت وزیکول سیناپسی (SV) حتی در غیاب گلوکز پشتیبانی کند. همچنین ثابت شد در داخل بدن، انسداد حاد فعالیت DDHD2 یا دستگاه واردات FA به میتوکندری منجر به شروع سریع حالت خواب‌آلودگی در موش‌ها می‌شود. بنابراین مطالعه حاضر نشان داد که بسیاری از نورون‌ها در مغز به طور مداوم برای حفظ عملکرد به جریان ثابتی از اسیدهای چرب مشتق شده از تری‌گلیسیریدها متکی هستند و بینش‌های مکانیکی در مورد متابولیسم لیپید با واسطه DDHD2 در نورون‌ها ارائه می‌دهد.

پایان مطلب./