به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک تیم بین‌المللی از محققان مکانیسم مولکولی را شناسایی کرده‌اند که فعالیت N-myristoyltransferases را تنظیم می‌کند. این آنزیم در مسیرهای سیگنالینگ بیولوژیکی نقش دارد، جایی که اختلال در تنظیم آن می‌تواند منجر به بیماری‌های جدی شود. پروتئین‌ها از مهم‌ترین بلوک‌های سازنده مولکولی حیات هستند. در هر ثانیه، تعداد بی‌شماری از این ماکرومولکول‌ها در سلول‌های بدن تولید می‌شوند. در عین حال، پروتئین‌های موجود با یکدیگر تعامل دارند و در داخل سلول منتقل می‌شوند یا متابولیزه و تجزیه می‌شوند. اگر این فرآیندهای حیاتی از تعادل خارج شوند، می‌تواند عواقب فاجعه‌باری برای کل ارگانیسم داشته باشد و منجر به بیماری‌های جدی شود. دانستن دقیق نحوه تولید و تنظیم پروتئین‌ها و همچنین نحوه تعامل آنها می‌تواند به جلوگیری از ابتلا به بیماری‌ها یا ایجاد داروهای مناسب برای درمان آنها کمک کند.

نقش NMT

 NMTها آنزیم‌هایی هستند که با اصلاح شیمیایی پروتئین‌ها در طول تولید آنها، عملکرد آنها را تضمین می‌کنند. این آنزیم‌ها همچنین در مسیرهای سیگنالینگ بیولوژیکی دخیل هستند، جایی که اختلال در تنظیم، به عنوان مثال، با توسعه سرطان مرتبط است.  NMTها آنزیم‌های بسیار حفاظت‌شده و ضروری هستند که اسید میریستیک، یک اسید چرب اشباع‌شده 14 کربنی، را از میریستوئیل-کوآنزیم A دهنده (myr-CoA) به گروه α-آمینو آزاد باقیمانده‌های گلیسین پروتئین‌های هدف خاص (بیش از 500 سوبسترای مختلف در سلول‌های انسانی) منتقل می‌کنند. در سوبستراهای خاص، NMTها همچنین می‌توانند گروه‌های ε-آمینو زنجیره‌های جانبی لیزین را میریستوئیله کنند. اصلاح صحیح هم-ترجمه‌ای انتهای N پروتئین‌های تازه سنتز شده، یک فرآیند سلولی مرکزی است که پایداری، عملکرد و محلی‌سازی پروتئین‌ها را تضمین می‌کند. در یوکاریوت‌ها، بخش بزرگی از پروتئین‌ها نیاز به دو اصلاح آنزیمی متوالی دارند: حذف متیونین آغازگر انتهای N از طریق آمینوپپتیدازهای متیونین (METAPs)، و به دنبال آن استیلاسیون انتهای neo-N توسط N-استیل ترانسفراز A (NatA) یا لیپیداسیون توسط N-میریستوئیل ترانسفرازها دارای یک مخزن بزرگ سوبسترا (بیش از 40٪ از کل پروتئین‌های سیتوزولی) هستند که عملاً تمام پروتئین‌هایی را که دارای یک اسید آمینه کوچک و بدون بار در موقعیت دوم هستند را در بر می‌گیرد. این تیم تحقیقاتی نه تنها توانست جزئیات مکانیسم مولکولی کنترل کننده فعالیت NMTها را در خروجی کارخانه‌های پروتئین سلولی بدن رمزگشایی کند، بلکه یک نقطه شروع جدید بالقوه برای توسعه داروهای بهبود یافته که انواع خاصی از سرطان و عفونت‌های ویروسی را هدف قرار می‌دهند، شناسایی کرد.

چیزی بیش از یک ترجمه مستقیم ژن

برای درک بهتر نتایج، ابتدا باید کمی به جزئیات بیولوژیکی مولکولی پرداخت. اولین قدم در تولید پروتئین، ترجمه اطلاعات از ژن‌های ما به توالی‌های مربوط به اسیدهای آمینه‌ای است که پروتئین‌ها را تشکیل می‌دهند. اما این تمام ماجرا نیست. بسیاری از پروتئین‌های تازه تشکیل‌شده، حتی در حالی که هنوز محل تولید سلولی خود یعنی ریبوزوم را به عنوان یک زنجیره در حال رشد از اسیدهای آمینه ترک می‌کنند، از نظر شیمیایی اصلاح می‌شوند. تنها در این شکل اصلاح‌شده است که پروتئین‌ها می‌توانند عملکردهای بیولوژیکی خود را انجام دهند. یکی از رایج‌ترین اصلاحات، که بیش از 40٪ از کل پروتئین‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد، حذف اسید آمینه متیونین از یک پروتئین نوپا است. در یک اصلاح دوم، که نسبتاً نادر است، می‌توان یک اسید چرب اشباع‌شده به نام اسید میریستیک را به پروتئین اضافه کرد. این اصلاح توسط NMTها تسهیل می‌شود، که تمرکز اصلی مطالعه اخیر است. به طور خاص، محققان می‌خواستند دریابند که این آنزیم‌ها چگونه عملکرد خود را روی ریبوزوم انجام می‌دهند و چگونه این فعالیت در حضور آنزیم‌های رقیب تنظیم می‌شود.

یک موتیف سیگنال، جایگزینی را کنترل می‌کند

تیم تحقیقاتی با استفاده از تجزیه و تحلیل ساختاری، کمی و ژنتیکی و همچنین آزمایش‌های بیوشیمیایی، کشف کرد که کمپلکس مرتبط با پلی‌پپتید نوپا (به اختصار NAC) نقش تعیین‌کننده‌ای در هماهنگی فعالیت NMTهای انسانی روی ریبوزوم ایفا می‌کند. این کمپلکس پروتئینی با استفاده از نوعی بازوی گیرنده، هم آنزیمی را که شروع جداسازی متیونین را تسهیل می‌کند و هم NMTها را در تونل ریبوزومی قرار می‌دهد. این مکانی است که پروتئین‌های در حال تشکیل، محل تولید خود را به عنوان زنجیره‌های در حال رشد اسیدهای آمینه ترک می‌کنند. از آنجایی که محل‌های اتصال هر دو آنزیم تا حدی روی ریبوزوم همپوشانی دارند، نمی‌توانند همزمان به آن متصل شوند. این بدان معناست که باید تبادل کنترل‌شده‌ای از آنزیم‌ها وجود داشته باشد تا جداسازی متیونین قبل از اینکه NMTها بتوانند افزودن اسیدهای آمینه چرب را تسهیل کنند، انجام شود. نتایج مطالعه نشان می‌دهد که این تبادل همیشه زمانی رخ می‌دهد که یک پروتئین نوپا، موتیف سیگنال خاصی را نشان دهد. یک بخش اتصال NMTها، موتیف سیگنال پروتئین را تشخیص داده و به آن پاسخ می‌دهد - مانند قفلی که فقط با کلید صحیح می‌چرخد. با این حال، این تنها پس از جدا شدن متیونین از پروتئین نوپا و در نتیجه نمایان شدن موتیف، کار می‌کند. وقتی این اتفاق نیفتد، متیونین دسترسی به بخش اتصال NMTها را مسدود می‌کند. بنابراین، این توالی تبادل آنزیم‌ها به طور طبیعی و به خودی خود رخ می‌دهد.

یک شروع کوچک با تأثیر بزرگ

تیم تحقیقاتی از مطالعات قبلی خود می‌دانست که NAC فعالیت سایر آنزیم‌ها را نیز تنظیم می‌کند. این شامل آنزیم‌هایی است که افزودن یک گروه استیل به انتهای باقی‌مانده پروتئین نوپا را پس از جدا شدن متیونین تسهیل می‌کنند. تغییری که بسیار بیشتر از افزودن اسید میریستیک رخ می‌دهد. تجزیه و تحلیل‌های محققان نشان می‌دهد که NMTها کمی نزدیک‌تر به تونل ریبوزومی متصل می‌شوند تا آنزیم‌هایی که استیلاسیون را کاتالیز می‌کنند. این بدان معناست که آنها چند ثانیه زودتر به پروتئین‌های نوپا متصل می‌شوند. این عمل همراه با تشخیص سریع موتیف‌های سیگنال پروتئین‌های هدف، کافی است تا NMTها بتوانند به طور قابل اعتمادی عملکرد خود را در تونل ریبوزومی انجام دهند، حتی زمانی که آنزیم‌های دیگری نیز همزمان وجود دارند. این واقعیت که محققان توانستند جزئیات مکانیسم مولکولی کنترل‌کننده فعالیت NMTها روی ریبوزوم را رمزگشایی کنند، می‌تواند گامی به سوی داروهای بهتر برای درمان بیماری‌هایی باشد که در آنها مسیرهای سیگنال‌دهی شامل NMTها نقش حیاتی دارند از جمله انواع خاصی از سرطان یا عفونت‌های ویروسی مختلف. داروهای فعلی که NMTها را هدف قرار می‌دهند، مرکز فعال آنزیم‌ها را هدف قرار می‌دهند و فعالیت آنها را در کل سلول کاهش می‌دهند. دراین تحقیق محل اتصال بین NMTها و «بازوی گیرنده» NAC را به عنوان یک نقطه شروع جدید برای داروهای آینده شناسایی شد که می‌تواند منجر به مهار انتخابی‌تر NMTها با عوارض جانبی نامطلوب بالقوه کمتر شود.

پایان مطلب./