به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، تیمی از محققان به یافته مهمی در مورد اینکه چرا سلول‌های ایمنی مهندسی ژنتیکی شده گاهی اوقات هنگام درمان سرطان، کار خود را به پایان نمی‌رسانند، دست یافته‌اند. مطالعه‌ای نشان می‌دهد سلول‌های ایمنی با تحریک مرگ خود، درمان سرطان را تضعیف می‌کنند. این کشف جدید، تمایل این سلول‌های اصلاح‌شده به از دست دادن قدرت یا حتی خود تخریبی قبل از نابودی کامل تومور را روشن می‌کند. این یک مشکل بزرگ، به عنوان مثال، در درمان با سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) است.

این تیم تحقیقاتی، پیش از این دریافته بود که سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده به دلیل تعامل بین پروتئینی به نام FAS که روی سطح آنها قرار دارد و مولکولی که به پروتئین متصل می‌شود، به نام لیگاند FAS (FAS-L)، پایداری خود را از دست می‌دهند. این تعامل FAS را فعال می‌کند که باعث می‌شود سلول ایمنی خود را تخریب کند (فرآیندی به نام آپوپتوز). اکنون محققان به این یافته شگفت‌انگیز رسیده‌اند که FAS-L توسط خود سلول‌های ایمنی تولید می‌شود. سرپرست این تیم تحقیقاتی افزود: ما برای تولید سلول‌های مهندسی ژنتیک شده، تلاش‌های فوق‌العاده‌ای کردیم و اکنون دریافته‌ایم که آنها بذر نابودی خود را در درون خود حمل می‌کنند. آنها سطوح بسیار بالایی از مولکولی را بیان می‌کنند که مانند شمشیری عمل می‌کند که می‌توانند با آن خودکشی کنند یا سایر سلول‌های ایمنی را از بین ببرند. این پدیده می‌تواند اثربخشی بسیاری از انواع درمان‌های مبتنی بر سلول، از جمله درمان‌های ساخته شده برای هر بیمار، مانند سلول‌های CAR-T، و همچنین آن‌هایی که برای استفاده‌ی آماده ساخته شده‌اند، مانند سلول‌های کشنده‌ی طبیعی مهندسی ژنتیک شده (CAR-NK) را مختل کند. یافته‌های مربوط به FAS-L، راه را برای مهندسی مجدد سلول‌های T و سایر سلول‌های ایمنی برای جلوگیری از این دام مرگبار نشان می‌دهد. جلوگیری از سیگنال‌دهی تعاملی بین FAS و FAS-L می‌تواند درمان‌های سلولی را قادر سازد تا به طور مداوم‌تری برای بیماران عمل کنند.

درمان‌های سلولی CAR-T

درمان‌های سلولی CAR-T انقلابی در درمان بدخیمی‌های سلول‌های B ایجاد کرده‌اند و اکنون نشانه‌های اولیه اثربخشی را در سرطان‌های جامد نشان می‌دهند. علیرغم پیشرفت‌های مداوم، بسیاری از بیمارانی که درمان‌های CAR دریافت می‌کنند، پاسخ نمی‌دهند یا مقاومت ایجاد می‌کنند، که نیاز مبرمی را برای بهینه‌سازی بیشتر درمان‌های فعلی برجسته می‌کند. عوامل متعددی ممکن است در پیشرفت بیماری پس از درمان CAR نقش داشته باشند، که می‌توان آنها را به عنوان مکانیسم‌های مقاومت ذاتی تومور، ریزمحیط تومور یا مکانیسم‌های مقاومت ذاتی لنفوسیت‌ها طبقه‌بندی کرد. در میان این عوامل، عوامل مرتبط با لنفوسیت‌های بیان‌کننده CAR مورد توجه ویژه هستند زیرا آنها به طور بالقوه در طول تولید سلول ex vivo قابل اصلاح هستند. در مطالعات بالینی، تکثیر و پایداری سلول‌های CAR-T در داخل بدن اغلب با نتایج برتر همراه است. داده‌های بالینی اخیر نشان می‌دهد که این امر نه تنها برای سلول‌های CAR-T، بلکه برای سلول‌های NK اصلاح‌شده با CAR (CAR-NK) ، زیرمجموعه‌ای از لنفوسیت‌ها با ویژگی‌های مطلوب برای کاربردهای آلوژنیک نیز صادق است. بنابراین، افزایش بقای سلول‌های CAR-T و CAR-NK همچنان یک هدف اصلی در حوزه سلول درمانی است. غربالگری‌های CRISPR در سطح ژنوم، و متمرکز اخیراً FAS را به عنوان یک عامل تعیین‌کننده اصلی پایداری سلول‌های T ضد تومور در شرایط تحریک آنتی‌ژن مزمن شناسایی کرده‌اند. FAS یکی از پنج گیرنده مرگ ابرخانواده فاکتور نکروز تومور (TNF) است که پس از تعامل با یک لیگاند خارج سلولی، آپوپتوز وابسته به کاسپاز را القا می‌کند. این یافته‌ها یک دلیل منطقی قوی برای غیرفعال کردن سیگنالینگ FAS در سلول‌های T مهندسی‌شده با گیرنده ارائه می‌دهند؛ با این حال، در حالی که نقش FAS در تنظیم هموستاز طبیعی سلول‌های T به خوبی مشخص شده است، اینکه آیا این مسیر طول عمر CAR-T و CAR-NK را کنترل می‌کند یا خیر، هنوز ناشناخته است. علاوه بر این، منابع سلولی غالب FAS-L در بیماران مبتلا به سرطان هنوز به طور کامل تعریف نشده‌اند.

مکان‌یابی محل تولید لیگاند FAS و تأثیر آن بر درمان‌های سلولی

محققان پیش از این معتقد بودند که FAS-L توسط سلول‌های تومور یا سلول‌هایی که آنها را احاطه کرده و پشتیبانی می‌کنند  به عنوان بخشی از دفاع در برابر حمله ایمنی تولید می‌شود. اما آنها فاقد شواهد محکمی برای تأیید این فرض بودند. برای شناسایی منبع FAS-L، تیمی از متخصصان از رشته‌های مختلف، با استفاده از سلول‌های بیش از ۵۰ بیمار با انواع مختلف سرطان، یک اطلس بیان تک سلولی ایجاد کردند. در این تجزیه و تحلیل، مجموعه‌ای از نمونه‌ها از بیمارانی که تحت درمان با سلول‌های CAR-T قرار گرفته‌اند، گنجانده شده است. این تجزیه و تحلیل چند یافته کلیدی در مورد FAS-L را آشکار کرد:

-سلول‌های T و سلول‌های NK خود منبع اصلی FAS-L هستند.

-وجود FAS-L اغلب برای از بین بردن سلول‌های CAR-T و سلول‌های NK مهندسی شده کافی بود.

نکته قابل توجه این است که سلول‌های CAR-T و NK برای از بین بردن سلول‌های سرطانی به FAS-L نیازی ندارند. برای سرطان‌هایی که محققان مورد مطالعه قرار دادند، به نظر می‌رسد تأثیر لیگاند FAS بر درمان کاملاً منفی است. به‌عنوان ترمزی که طول عمر سلول‌های مهندسی شده را محدود می‌کند. محققان درنظر داشتند بفهمند چگونه FAS-L را غیرفعال کنند تا قدرت ایمونوتراپی سلولی افزایش یابد.

به دنبال مسدود کردن سیگنال بین گیرنده‌های FAS-لیگاند و FAS

بر اساس این یافته‌های شگفت‌انگیز، محققان یک فناوری مهندسی ژنتیک برای مسدود کردن سیگنال بین FAS-L و FAS توسعه دادند. آنها یک گیرنده‌ی طعمه به نام FAS-DNR ایجاد کردند که به FAS-L متصل می‌شود اما فرآیند خود تخریبی را آغاز نمی‌کند. هنگامی که این گیرنده‌ی طعمه به سلول‌های CAR-T و CAR-NK انسانی اضافه شد، سلول‌ها دوام بیشتری داشتند و قدرت بیشتری در برابر تومورها داشتند. محققان وقتی سلول‌های CAR-T و CAR-NK را با این گیرنده‌های طعمه پوشش دادند، حتی زمانی که مقدار زیادی از تعامل FAS-لیگاند وجود دارد، از آپوپتوز محافظت می‌شوند. استفاده از گیرنده‌های FAS-DNR طعمه می‌تواند به طور گسترده قابل اجرا باشد و درمان‌های سلولی را برای بسیاری از انواع سرطان بهبود بخشد. استراتژی مسدود کردن فعال‌سازی FAS در حال حاضر در آزمایشات بالینی گنجانده شده است. اما دانستن اینکه FAS-L روی خود سلول‌های ایمنی قرار دارد، خنثی کردن اثرات آن را آسان‌تر می‌کند. این روش به محققان اجازه می‌دهد تا چالش پایداری سلول‌های مهندسی‌شده را قبل از بازگرداندن آنها به بیمار برطرف کنند.

پایان مطلب./