به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان پروستات مقاوم به کاستراسیون متاستاتیک (mCRPC) مرحله پیشرفته‌ای است که با افزایش تهاجمی بودن، ویژگی‌های سلول‌های بنیادی سرطان، مرگ‌ومیر بالا و خطر مقاومت به تکسان‌ها – که شیمی‌درمانی خط اول این بیماری محسوب می‌شود – همراه است. کلوفازیمین (CLF)، دارویی با خاصیت تعدیل‌کننده ایمنی که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان جذام تأیید شده، اخیراً در مدل‌های آزمایشگاهی مختلف برای درمان لوسمی میلوئیدی مزمن و میلوم مولتیپل اثربخشی خود را نشان داده است. پژوهشی که در تاریخ ۱۰ نوامبر ۲۰۲۵ در مجله بین‌المللی علوم مولکولی منتشر شد، اثربخشی کلوفازیمین را به عنوان داروی تک‌درمانی و همچنین در ترکیب با تکسان‌ها در مجموعه‌ای از خطوط سلولی متنوع که نماینده بیماران mCRPC هستند، تأیید کرد. با استفاده از آزمون‌های میکروفلوئیدیک، تأثیر کلوفازیمین در کاهش مهاجرت سلولی و پتانسیل متاستاتیک مشخص شد. همچنین فعالیت آنزیم آلدهید دهیدروژناز (ALDH) – که نشانگری برای سلول‌های بنیادی‌مانند سرطان است – با این درمان مهار گردید. تحلیل توالی‌یابی RNA در سطح حجمی و تک‌سلولی، همراه با اعتبارسنجی عملکردی و تحلیل‌های رایانه‌ای، نشان داد که درمان با کلوفازیمین با آپوپتوز، استرس شبکه آندوپلاسمی، فسفوریلاسیون اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری مرتبط است. از همه مهم‌تر، کلوفازیمین بیان چندین RNA غیرکدکننده از جمله MALAT1 و NEAT1 را که با تکثیر سلولی، مهاجرت و مقاومت دارویی مرتبط هستند، تعدیل می‌کند. این یافته‌ها افق جدیدی برای استفاده مجدد از کلوفازیمین در درمان mCRPC می‌گشاید.

 شیوع جهانی سرطان پروستات و چالش‌های درمانی mCRPC
سرطان پروستات یکی از شایع‌ترین سرطان‌ها در میان مردان در ایالات متحده و سراسر جهان است و آمارها نشان‌دهنده بیش از ۳۱۳ هزار مورد جدید و حدود ۳۶ هزار مرگ در سال ۲۰۲۵ تنها در آمریکا است. در سطح جهانی نیز بیش از ۱٫۴۷ میلیون مورد جدید و نزدیک به ۴۰۰ هزار مرگ در سال ۲۰۲۲ گزارش شده است. اکثر تومورهای پروستات از نوع آدنوکارسینوما هستند که در مراحل اولیه با درمان محرومیت آندروژنی و آنتاگونیست‌های نسل دوم گیرنده آندروژن قابل کنترل‌اند، اما در ۱۰ تا ۲۰ درصد موارد، مقاومت به کاستراسیون در عرض پنج سال پس از تشخیص اولیه ایجاد می‌شود. این مقاومت معمولاً پس از دو تا سه سال درمان هورمونی رخ می‌دهد. وقتی بیماری به مرحله متاستاتیک مقاوم به کاستراسیون (mCRPC) می‌رسد، دیگر محدود به پروستات نبوده و به اندام‌هایی مانند استخوان، غدد لنفاوی، مثانه، کبد، ریه و مغز گسترش می‌یابد و به کشنده‌ترین شکل سرطان پروستات تبدیل می‌شود. تکسان‌ها به عنوان شیمی‌درمانی خط اول استفاده می‌شوند، اما مقاومت دارویی در بسیاری از بیماران اثربخشی درمان را به شدت کاهش می‌دهد. وجود سلول‌های بنیادی سرطان با توانایی خودنوزایی و تمایز، به ویژه از طریق فرآیند انتقال اپی‌تلیال به مزانشیمی (EMT)، نقش کلیدی در ایجاد این مقاومت ایفا می‌کند. این پاراگراف زمینه اپیدمیولوژیک و چالش‌های درمانی را بر اساس مقدمه مقاله ترسیم می‌کند و ضرورت توسعه درمان‌های جدید را برجسته می‌سازد. 

 کلوفازیمین به عنوان گزینه‌ای برای استفاده مجدد دارویی
کلوفازیمین، مشتقی از گروه ریمینوفنازین‌ها، دارویی است که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا برای درمان جذام تأیید شده و در حال حاضر برای درمان سل مقاوم به چندین دارو نیز مورد استفاده مجدد قرار گرفته است. این دارو از طریق غربالگری‌های پربازده به عنوان عاملی مؤثر در درمان لوسمی میلوئیدی مزمن شناسایی شد. مطالعات اخیر همچنین نشان داده‌اند که کلوفازیمین در ترکیب با داروهای استاندارد، اثرات هم‌افزایی در درمان میلوم مولتیپل مقاوم به مهارکننده‌های پروتئازوم و داروهای ایمونومدولاتور دارد. غربالگری‌های مبتنی بر فنوتیپ نیز کلوفازیمین را به عنوان یکی از عوامل انتخابی برای سرطان پروستات متاستاتیک معرفی کرده‌اند، اما تا پیش از این پژوهش، اثرات عملکردی خاص آن در سرطان پروستات بررسی نشده بود. با توجه به اثربخشی کلوفازیمین در برابر فرم‌های تهاجمی، مقاوم به دارو و دارای ویژگی‌های سلول‌های بنیادی در انواع دیگر سرطان‌ها، این مطالعه بر بررسی تأثیر آن بر مجموعه‌ای از خطوط سلولی سرطان پروستات تمرکز کرد که تنوع زیستی و ژنتیکی بیماران مبتلا به mCRPC را به خوبی نمایندگی می‌کنند. کلوفازیمین همچنین بیان چندین RNA غیرکدکننده مرتبط با تکثیر، مهاجرت، تهاجم و مقاومت دارویی را کاهش می‌دهد. این پاراگراف سابقه و مزایای استفاده مجدد از کلوفازیمین را بر اساس مقاله توصیف می‌کند و آن را به عنوان گزینه‌ای مقرون‌به‌صرفه و سریع‌الوصول برای درمان معرفی می‌نماید.
کاهش بقای سلولی و القای آپوپتوز با کلوفازیمین
اثربخشی کلوفازیمین ابتدا در آزمون‌های سمیت سلولی آزمایشگاهی بر روی مجموعه‌ای از خطوط سلولی mCRPC شامل انواع با بیان پایین و بالای گیرنده آندروژن و همچنین خطوط مقاوم به تکسان ارزیابی شد. درمان با کلوفازیمین به تنهایی پس از ۴۸ ساعت بقای سلولی را به طور قابل توجهی کاهش داد و این اثر با ترکیب آن با دوکتاکسل به شکل چشمگیری تقویت شد. تحلیل هم‌افزایی دارویی نشان‌دهنده سینرژی قوی بین کلوفازیمین و دوکتاکسل بود و در خط مقاوم به دوکتاکسل، نیاز به دوز دوکتاکسل بیش از ۲۰ برابر کاهش یافت. بررسی مورفولوژی سلولی با میکروسکوپ فازکنتراست نیز کاهش تراکم سلولی را در گروه‌های تحت درمان با کلوفازیمین و ترکیب آن با دوکتاکسل تأیید کرد. آزمون‌های آپوپتوز با استفاده از رنگ‌آمیزی آنکسین وی و پروپیدیوم آیوداید نشان داد که کلوفازیمین به تنهایی سطوح بالایی از آپوپتوز را القا می‌کند و این میزان در ترکیب با دوکتاکسل به طور معناداری افزایش می‌یابد. فعالیت کاسپاز ۳ و ۷ نیز این نتایج را تأیید کرد. این پاراگراف اثرات ضدسرطانی کلوفازیمین در کاهش بقای سلولی و القای مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی را بر اساس یافته‌های آزمایشگاهی مقاله توصیف می‌کند و پتانسیل ترکیب درمانی را برجسته می‌سازد.
مهار مهاجرت و تهاجم سلولی با کلوفازیمین
برای بررسی تأثیر کلوفازیمین بر مهاجرت سلولی، آزمون خراش در لایه تک‌سلولی انجام شد و سلول‌ها با کلوفازیمین، دوکتاکسل یا ترکیب آن‌ها درمان شدند. سرعت بسته شدن ناحیه خراش در گروه‌های تحت درمان به طور قابل توجهی کمتر از گروه کنترل بود و ترکیب کلوفازیمین با دوکتاکسل بیشترین کاهش در مهاجرت را نشان داد. این آزمون همچنین به عنوان شاخصی برای پتانسیل متاستاتیک، مقاومت درمانی و ویژگی‌های سلول‌های بنیادی سرطان عمل کرد. در آزمون میکروفلوئیدیک مبتنی بر پلی‌دی‌متیل‌سیلوکسان که مدلی فیزیولوژیک برای متاستاز در شرایط آزمایشگاهی فراهم می‌کند، ورود سلول‌های سرطانی به کانال‌های محدود ابعاد مختلف تقریباً با درمان کلوفازیمین متوقف شد. این یافته نشان‌دهنده توانایی کلوفازیمین در سرکوب تهاجم سلولی و گسترش متاستاتیک است. درصد سلول‌هایی که وارد کانال‌های محدود می‌شوند به عنوان معیاری برای ظرفیت تهاجمی در نظر گرفته شد. این پاراگراف توانایی کلوفازیمین در مهار مهاجرت و تهاجم سلولی را بر اساس آزمون‌های خراش و میکروفلوئیدیک توصیف می‌کند و نقش آن در جلوگیری از متاستاز را تأکید می‌نماید. این اثرات می‌تواند پیامدهای بالینی مهمی داشته باشد.

کاهش فعالیت ALDH و هدف‌گیری سلول‌های بنیادی سرطان
آنزیم آلدهید دهیدروژناز (ALDH) به عنوان نشانگری برای سلول‌های بنیادی سرطان شناخته شده و با مقاومت به تکسان در سرطان پروستات مرتبط است. سطوح پایه این آنزیم در خطوط سلولی مقاوم به تکسان بالاتر از خطوط والد بود که اهمیت آن را در ایجاد مقاومت دارویی تأیید می‌کند. درمان با کلوفازیمین فعالیت آلدهید دهیدروژناز را در تمام خطوط سلولی آزمایش‌شده نسبت به گروه کنترل کاهش داد. این کاهش با اختلال در توانایی خودنوزایی و تمایز سلول‌های بنیادی سرطان همراه است. کلوفازیمین همچنین فرآیند انتقال اپی‌تلیال به مزانشیمی را که یکی از ویژگی‌های کلیدی سلول‌های بنیادی‌مانند است، مهار می‌کند. این اثرات نشان‌دهنده پتانسیل کلوفازیمین در هدف‌گیری زیرجمعیت مقاوم و بنیادی تومور است. این پاراگراف نقش کلوفازیمین در مهار فعالیت آلدهید دهیدروژناز و هدف‌گیری سلول‌های بنیادی سرطان را بر اساس یافته‌های مقاله توصیف می‌کند و آن را به عنوان راهکاری برای غلبه بر مقاومت دارویی معرفی می‌نماید. این مکانیسم می‌تواند کلید موفقیت درمانی باشد.

تحلیل بیان ژن و شناسایی ژن‌های دیفرانسیل
تحلیل توالی‌یابی RNA در سطح ژنوم گسترده، ژن‌های تنظیم‌شده دیفرانسیل پس از درمان با کلوفازیمین را شناسایی کرد. صدها ژن به طور معنادار تغییر بیان دادند که شامل ژن‌های بالارفته و پایین‌رفته بود. تعداد قابل توجهی از این ژن‌ها تغییرات بیان بیش از دو برابری نشان دادند. ژن‌های مشترک بین خطوط سلولی مختلف mCRPC نیز شناسایی شدند که نشان‌دهنده الگوهای مشترک پاسخ به کلوفازیمین است. ژن‌های کدکننده پروتئین با تغییرات بیان بالا به ویژه در خطوط مقاوم به تکسان مورد توجه قرار گرفتند. این تحلیل پایه‌ای برای درک مکانیسم‌های مولکولی اثر کلوفازیمین فراهم کرد. این پاراگراف نتایج تحلیل بیان ژن را بدون اشاره به شکل یا جدول توصیف می‌کند و تنوع و اهمیت تغییرات ژنی را برجسته می‌سازد. این داده‌ها راهنما برای تحقیقات آینده هستند. 

مسیرهای مولکولی کلیدی تحت تأثیر کلوفازیمین
تحلیل مسیرهای بیولوژیکی نشان داد که درمان با کلوفازیمین چندین مسیر کلیدی را فعال یا مهار می‌کند. مسیر فسفوریلاسیون اکسیداتیو و عملکرد میتوکندری به طور قابل توجهی کاهش یافت در حالی که اتوفاژی افزایش پیدا کرد. مسیرهای مرتبط با حرکت و متاستاز سلولی، پاسخ التهابی و هموستازی سلولی نیز تحت تأثیر قرار گرفتند. سیگنالینگ اینترفرون آلفا و بتا و همچنین فرآیند انتقال اپی‌تلیال به مزانشیمی که نشانه‌ای از ویژگی‌های بنیادی است، مهار شدند. رگولاتورهای بالادستی مانند ATF4 که در پاسخ به استرس شبکه آندوپلاسمی و استرس اکسیداتیو نقش دارد، و پروتئین‌های کنترل‌کننده عملکرد میتوکندری نیز شناسایی شدند. این پاراگراف مسیرهای مولکولی اصلی تحت تأثیر کلوفازیمین را توصیف می‌کند و مکانیسم‌های چندگانه اثر آن را توضیح می‌دهد. این مسیرها اهداف درمانی بالقوه‌ای هستند.

تعدیل RNAهای غیرکدکننده و چشم‌انداز بالینی
کلوفازیمین بیان RNAهای غیرکدکننده طولانی مانند MALAT1 و NEAT1 را که با تکثیر، مهاجرت و مقاومت دارویی در سرطان پروستات مرتبط هستند، به طور معناداری کاهش می‌دهد. این تعدیل همراه با آپوپتوز، استرس شبکه آندوپلاسمی و اختلال عملکرد میتوکندری است. ترکیب کلوفازیمین با تکسان‌ها نه تنها اثربخشی را افزایش می‌دهد بلکه نیاز به دوزهای بالای تکسان را کاهش می‌دهد و از این رو عوارض جانبی را کم می‌کند. با توجه به سابقه ایمنی و فارماکولوژیکی شناخته‌شده کلوفازیمین، استفاده مجدد از آن می‌تواند مسیر سریعی به سمت درمان بالینی باشد. مطالعات آینده باید اثرات آن را در مدل‌های حیوانی و بیماران تأیید کنند. این پاراگراف پیامدهای بالینی تعدیل RNAهای غیرکدکننده را برجسته می‌سازد و کلوفازیمین را به عنوان گزینه‌ای نویدبخش برای آینده درمان mCRPC معرفی می‌کند. این رویکرد می‌تواند مرگ‌ومیر را کاهش دهد. 

پایان مطلب/