به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در سندرم‌های میلودیسپلاستیک پرخطر یا HR-MDS، بیماری از سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خون‌ساز آغاز می‌شود. سلول‌هایی که توانایی حفظ خود، تکثیر و تولید جمعیت‌های غیرطبیعی خونی را دارند و در نهایت می‌توانند زمینه را برای پیشرفت بیماری به لوسمی میلوئیدی حاد فراهم کنند. درمان این گروه از بیماران همچنان با محدودیت‌های جدی روبه‌رو است و پاسخ به درمان‌های استاندارد در بسیاری از موارد پایدار یا کافی نیست. اکنون پژوهشگران در مطالعه‌ای منتشرشده مسیر متفاوتی را برای مقابله با این بیماری بررسی کرده‌اند: به جای تمرکز مستقیم بر جهش‌های ژنتیکی، آنها به سراغ نحوه مصرف انرژی در سلول‌های بنیادی سرطانی رفته‌اند. یافته‌ها نشان می‌دهد سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خون‌ساز در MDS پرخطر از نظر متابولیکی با سلول‌های سالم تفاوت دارند و برای حفظ عملکرد خود به تولید و گردش یک مولکول حیاتی به نام NAD وابستگی بیشتری پیدا می‌کنند. این وابستگی می‌تواند همان نقطه ضعفی باشد که درمان آینده بتواند از آن استفاده کند.

فعالیت بیش از حد موتور انرژی در سلول بیمار

 NAD یا نیکوتین‌آمید آدنین دی‌نوکلئوتید یکی از مولکول‌های مرکزی در متابولیسم سلولی است و در انتقال الکترون، تولید انرژی، تنظیم واکنش‌های اکسایش و کاهش و فعالیت مجموعه‌ای از آنزیم‌ها نقش دارد. سلول برای حفظ مقدار کافی NAD می‌تواند از چند مسیر استفاده کند، اما یکی از مهم‌ترین مسیرها، مسیر بازیافتی نیکوتین‌آمید است. مسیری که به جای ساخت کامل NAD از ابتدا، اجزای مصرف‌شده را دوباره وارد چرخه تولید می‌کند. در مرکز این مسیر آنزیمی به نام NAMPT قرار دارد که مرحله محدودکننده سرعت در تولید مجدد NAD محسوب می‌شود. بررسی‌های انجام‌شده روی سلول‌های HR-MDS نشان داد که این سلول‌ها مجموعه‌ای از پروتئین‌های مرتبط با گلیکولیز، چرخه اسید سیتریک و فسفریلاسیون اکسیداتیو را در سطح بالاتری نسبت به سلول‌های سالم دارند. به این معنا که سلول‌های بیمار فقط از نظر تعداد یا رفتار تکثیری متفاوت نیستند، بلکه ماشین متابولیکی فعال‌تری را برای تأمین نیازهای خود به کار می‌گیرند.

NAD در قلب فعالیت سلول‌های بیمار

یکی از سرنخ‌های مهم، افزایش پروتئین‌های مرتبط با کمپلکسI  میتوکندری بود. این پروتئین‌ها که شامل NADH دهیدروژنازها هستند، در زنجیره انتقال الکترون و تولید انرژی نقش اساسی دارند. بنابراین پژوهشگران با یک پرسش کلیدی روبه‌رو شدند که آیا سلول‌های بنیادی MDS پرخطر صرفاً متابولیسم فعال‌تری دارند، یا اینکه برای زنده ماندن واقعاً به این مسیر وابسته شده‌اند. برای پاسخ به این سؤال، فعالیت NAMPT با استفاده از روش‌های مهاری دارویی و ژنتیکی مورد هدف قرار گرفت. نتیجه قابل توجه بود؛ مهارNAMPT باعث کاهش NAD(H) در سلول‌هایHR-MDS  شد و ظرفیت مصرف اکسیژن آنها را کاهش داد. اما اهمیت یافته زمانی بیشتر شد که مشخص شد پیامد این اختلال فقط کاهش موقت فعالیت متابولیکی نیست. در پی مهار مسیر، توانایی خودنوزایی و تشکیل کلونی در سلول‌های بیمار کاهش یافت، مرگ سلولی افزایش پیدا کرد و بار بیماری نیز در مدل‌های مورد بررسی پایین آمد. نکته مهم این پژوهش، تفاوت پاسخ سلول‌های بیمار و سلول‌های خون‌ساز سالم است. سلول‌های طبیعی نیز برای ادامه حیات به NAD نیاز دارند و بنابراین نمی‌توان انتظار داشت که مهار این مسیر بدون هیچ اثری بر بافت سالم باشد. با این حال، نتایج نشان داد سلول‌های بنیادی و پیش‌سازHR-MDS وابستگی عملکردی بیشتری به NAMPT دارند و در شرایط مهار این آنزیم، آسیب بیشتری متحمل می‌شوند. به بیان ساده، سلول سرطانی ظاهراً موتور انرژی خود را تا حدی به یک مسیر خاص وابسته کرده است و زمانی که این مسیر مسدود می‌شود، توانایی آن برای سازگار شدن با کمبود انرژی محدودتر از سلول‌های سالم است. همین تفاوت، اساس مفهوم آسیب‌پذیری متابولیکی را تشکیل می‌دهد. یعنی درمان به جای آنکه صرفاً سلول‌های سرطانی را به دلیل یک نشانگر سطحی یا یک جهش خاص هدف بگیرد، وابستگی ایجادشده در اثر شیوه زندگی و رشد سلول بیمار را مورد حمله قرار می‌دهد.

ترکیب درمان متابولیکی با درمان‌های موجود

مسیر NAMPT همچنین می‌تواند به تنهایی مورد توجه نباشد و در ترکیب با داروهای دیگر اهمیت بیشتری پیدا کند. در مطالعه مربوط به MDS با -7/-7q، ترکیب مهارکننده NAMPT موسوم به KPT-9274 با ونتوکلاکس، یک مهارکننده BCL2، اثر قوی‌تری بر سلول‌های بیمار نسبت به مهار NAMPT به تنهایی نشان داد. یافته‌های مشابهی در پژوهش‌های انجام‌شده روی لوسمی میلوئیدی حاد نیز دیده شده است. در این مطالعات، مهار NAMPT نه‌تنها متابولیسم سلول‌های لوسمیک را مختل کرد، بلکه حساسیت آنها به ونتوکلاکس و برخی درمان‌های شیمی‌درمانی را افزایش داد. یک توضیح احتمالی این است که کاهش NAD می‌تواند عملکرد میتوکندری و مسیرهای ترمیم DNA را تحت فشار قرار دهد و همزمان سلول را به سمت وابستگی بیشتر به مسیرهای ضدآپوپتوزی مانند BCL2 سوق دهد. در چنین شرایطی، هدف گرفتن هم‌زمان دو مسیر می‌تواند توانایی سلول سرطانی برای فرار از مرگ را کاهش دهد.

وابستگی متابولیکی

سلول بنیادی طبیعی خون‌ساز معمولاً در وضعیت نسبتاً کم‌مصرف و کنترل‌شده‌ای قرار دارد و بسته به شرایط می‌تواند سوخت‌وساز خود را تغییر دهد. در مقابل، سلول بنیادی MDS پرخطر باید همزمان با فشارهای ناشی از رشد غیرطبیعی، حفظ خودنوزایی و تولید سلول‌های بیمار کنار بیاید. چنین وضعیتی می‌تواند نیاز به انرژی و مواد متابولیکی را افزایش دهد و سلول را به سمت فعال‌تر کردن مسیرهای میتوکندریایی سوق دهد. افزایش استفاده ازNAD  فقط به تولید انرژی محدود نیست. این مولکول برای فعالیت پروتئین‌ها و واکنش‌هایی که در تنظیم وضعیت سلول، متابولیسم، پاسخ به آسیب و حفظ تعادل اکسیداسیون و احیا نقش دارند، اهمیت دارد. بنابراین کاهش NAD می‌تواند مانند ایجاد اختلال همزمان در چندین سیستم عمل کند. پژوهش اخیر نشان می‌دهد که پیامد مهار NAMPT در HR-MDS شامل کاهش ظرفیت تنفسی، اختلال عملکردی، کاهش خودنوزایی و افزایش مرگ سلولی است؛ مجموعه‌ای از آثار که نشان می‌دهد وابستگی مورد نظر صرفاً یک پدیده جانبی متابولیکی نیست و احتمالاً در زیست‌شناسی سلول بنیادی بیمار نقش اساسی دارد.

سلول بنیادی، هدفی مهم‌تر از سلول‌های بالغ سرطانی

یکی از دلایل جذابیت این رویکرد آن است که درمان MDS فقط با از بین بردن سلول‌های غیرطبیعی موجود در مغز استخوان حل نمی‌شود. اگر جمعیت بنیادی و پیش‌ساز بیماری باقی بماند، این سلول‌ها می‌توانند دوباره جمعیت بیمار را بازسازی کنند. مطالعه جدید دقیقاً بر همین بخش تمرکز کرده و نشان داده است که مهار NAMPT توان خودنوزایی و تشکیل کلونی سلول‌های HR-MDS را مختل می‌کند. این موضوع از نظر درمانی اهمیت زیادی دارد، زیرا هدف قرار دادن منبع سلولی بیماری می‌تواند در تئوری، احتمال بازگشت جمعیت غیرطبیعی را کاهش دهد. البته این نتایج هنوز به معنای اثبات اثربخشی یک درمان در بیماران نیستند؛ داده‌های موجود عمدتاً از آزمایش‌های سلولی، نمونه‌های انسانی خارج از بدن و مدل‌های پیش‌بالینی به دست آمده‌اند. برای تبدیل این یافته به یک درمان واقعی، باید مشخص شود چه مقدار مهار NAMPT  برای آسیب به سلول‌های MDS لازم است، چه میزان اثر بر سلول‌های طبیعی دارد و آیا می‌توان پنجره درمانی مناسبی میان این دو ایجاد کرد. با وجود نتایج امیدوارکننده، هدف قرار دادنNAD  یک چالش ساده نیست زیرا این مولکول برای سلول‌های سالم نیز ضروری است. تلاش‌های قبلی برای مهار NAMPT در بیماری‌های خونی نشان داده‌اند که سمیت می‌تواند مانعی برای توسعه بالینی این دسته از داروها باشد. همین مسئله باعث شده است پژوهشگران به دنبال مهارکننده‌هایی باشند که بتوانند کاهش  NADرا در سلول‌های سرطانی به اندازه کافی ایجاد کنند، در حالی که بافت‌های سالم امکان حفظ سطح مورد نیاز خود را داشته باشند. همچنین مشخص نیست تمام بیماران HR-MDS به یک اندازه به این مسیر وابسته باشند. تفاوت‌های ژنتیکی، وضعیت کروموزوم ۷، سطحNAMPT و توانایی سلول برای استفاده از مسیرهای جایگزین تولید NAD می‌تواند حساسیت بیماران را تغییر دهد. بنابراین احتمالاً توسعه این رویکرد به شناسایی دقیق‌تر گروهی از بیماران نیاز خواهد داشت که بیشترین وابستگی را به مسیر نیکوتین‌آمید دارند.

از یک آسیب‌پذیری متابولیکی تا درمان دقیق‌تر MDS

مجموع این یافته‌ها تصویری تازه از زیست‌شناسی MDS پرخطر ارائه می‌دهد. سلول‌های بنیادی این بیماری فقط نسخه‌ای جهش‌یافته از سلول‌های طبیعی نیستند. آنها در جریان پیشرفت بیماری، شبکه‌ای از نیازهای متابولیکی ایجاد می‌کنند که می‌تواند برای ادامه حیاتشان ضروری شود. وابستگی به مسیر بازیافتی نیکوتین‌آمید و آنزیم NAMPT یکی از همین وابستگی‌هاست. مشاهده حساسیت ویژه سلول‌های HR-MDS به مهار این مسیر، همراه با شواهد مربوط بهMDS دارای -7/-7q و یافته‌های هم‌راستا در AML، نشان می‌دهد متابولیسم NAD می‌تواند به یک محور مهم در طراحی درمان‌های آینده بیماری‌های میلوئیدی تبدیل شود.

پایان مطلب./