به گزارش پایگاه اطلاع‌‌رسانی بنیان، مهارکننده‌های کینازی، نوعی داروی هدفمند هستند که پیام‌رسان‌های شیمیایی (آنزیم‌ها) به نام کیناز را در سلول‌ها مسدود می‌کنند. کینازها پروتئین‌هایی را در سلول‌ها فعال می‌کنند که برای انواع عملکردهای طبیعی سلولی از جمله متابولیسم، رشد، تقسیم و بقا مورد نیاز هستند. با این حال، تنظیم کینازها در سرطان دچار اختلال می‌شود و به رشد و بقای سلول‌های سرطانی کمک می‌کنند.

اگرچه مهارکننده‌های کینازی در درمان برخی از انواع تومور موفقیت‌آمیز عمل کرده‌اند، بسیاری از سرطان‌ها به علت ایجاد مقاومت در برابر این داروها، پاسخ مناسبی در مقابل این داروها ندارند. گروهی از محققان مؤسسه سرطان بارتز در دانشگاه کوئین مری لندن، به تازگی دریافتند که غلبه بر مقاومت مهارکننده کینازی در سلول‌های سرطان خون، با دستکاری مسیرهای مولکولی که سلول‌ها برای زنده ماندن از آنها استفاده می‌کنند، امکانپذیر است. این یافته‌ها در نشریه Science Signaling منتشر شد.

 مهارکننده‌های کینازی با مسدود کردن اجزای مسیرهای پیام‌رسانی مختلفی که سلول‌های سرطانی برای رشد و بقا از آنها استفاده می‌کنند، این سلول‌ها را از بین می‌برند. با این حال، مشابه روشی که دستگاه‌های ناوبری ماهواره‌ای در صورت بسته بودن جاده، یک مسیر جایگزین را برای رسیدن به مقصد پیشنهاد می‌کنند؛ زمانی که دارو مسیر معمول آنها را مسدود می‌کند، سلول‌ها می‌توانند یاد بگیرند که از مسیرهای دیگر برای انجام یک عملکرد استفاده کنند. این راه‌های جایگزین یا «مقاومت ذاتی» اثرات دارو را جبران می‌کند و می‌تواند از کشته‌شدن سلول سرطانی توسط دارو جلوگیری کند.

قطع مسیرهای جایگزین

مقاومت دارویی یک مانع بزرگ در درمان و مسئول اکثر مرگ و میرهای ناشی از سرطان است. با تکیه بر مطالعه‌ی قبلی منتشر شده در Leukemia که مکانیسم‌های مقاومت در برابر داروهایی را که کینازها را هدف قرار می‌دهند، بررسی می‌کرد، این تیم ابتدا رده‌های سلولی سرطان خون را با مسدودکردن آنزیمی‌ به نام LSD1 توسط یک داروی آزمایشی (GSK2879552)، نابود کردند. مسدود کردن LSD1 از فعالیت یک مسیر پیام‌رسانی (به نام مسیر PI3K/AKT) جلوگیری کرد، اما یک مسیر پیام‌رسانی جایگزین به نام مسیر MEK/MAPK را فعال کرد که سلول‌های سرطان خون برای زنده ماندن مجبور به استفاده از آن شدند.

از آنجایی که سلول‌های لوسمی ‌اکنون برای بقا به مسیر MEK/MAPK تکیه می‌کردند، تیم از یک داروی دیگر- یک مهارکننده کینازی به نام ترامتینیب (Trametinib)- برای مسدود کردن مسیر استفاده کرد. به این ترتیب، تمامی ‌راه‌های فرار سلول‌ها، قطع و آنها کشته شدند. در ادامه، این محققان،  از رویکرد ذکر‌شده برای درمان سلول‌های خونی جمع‌آوری‌شده از بیماران مبتلا به لوسمی‌ میلوئید حاد (AML) استفاده کردند و دریافتند که ترکیب دارو در کشتن حدود 50 درصد از نمونه‌های AML مؤثر است. آزمایش‌های بیشتر نشان داد که برخی تغییرات ژنتیکی و ویژگی‌های درون سلول‌های سرطانی بر حساسیت یا مقاومت سلول‌ها به درمان متوالی تأثیر می‌گذارد. 

پروفسور کوتیلاس افزود که "به جای درمان سرطان ها با دو یا چند دارو به طور همزمان، همانطور که رویکرد اصلی در تحقیقات قبلی در مورد ترکیبات داروها بوده است، کار ما نشان می‌دهد که درمان متوالی با یک مهار کننده برای ایجاد یک وابستگی به مسیر جدید، به دنبال آن درمان با یک مهارکننده در برابر مسیر تازه فعال شده ممکن است یک استراتژی درمانی موثر در سرطان خون باشد."

پایان مطلب/

لینک منبع: https://www.nature.com/articles/s41375-018-0032-1