به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مکانیسم‌های تصحیح خطا برای سلول‌ها بسیار مهم هستند، زیرا با وجود تمام فعالیت‌های سلولی که به طور مداوم در حال انجام است، عملکرد نادرست همیشه ایجاد می‌شود. اما وقتی صحبت از کشتن سلول‌های سرطانی می‌شود، به نفع سلول‌ها است که خطا ایجاد کنند. رادیوتراپی و شیمی درمانی می‌توانند با شکستن DNA دو رشته‌ای (DSB) سلول‌ها باعث نقص‌های سلولی شوند. با این حال، برخی از سلول‌های توموری یک دستگاه ترمیم DNA فوق العاده کارآمد دارند که به آن‌ها اجازه می‌دهد از درمان سرطان فرار کنند. در مقاله‌ای که به تازگی در Cell Reports منتشر شده است، اسکار لیورکا و فرناندو مورنو- نویسندگان اصلی این پژوهش از موسسه CNB و پوری فورتس از دانشگاه ناوارا اسپانیا اکنون عملکرد یکی از این سیستم‌های تعمیر خارق العاده را آشکار کرده‌اند: یک رشته مولکولی که قبلا برای اولین بار با استفاده از یک تکنیک جدید فناوری نانو در عمل نشان داده شده است.
 سرطان کبد با بدترین پیش آگهی
چند سال پیش، تیمی به سرپرستی تیم پوری فورتس کشف کردند که حدود نیمی از بیماران مبتلا به کارسینوم کبدی (شایع ترین نوع سرطان کبد) یک مولکول RNA به نام NIHCOLE تولید می‌کنند که عمدتا در تهاجمی ترین تومورها یافت می‌شود و با پیش آگهی ضعیف همراه است. فورتس، لیورکا و مورنو، هر دو به این نتیجه رسیدند که NIHCOLE در کمک به ترمیم DNA شکسته بسیار موثر است، به همین دلیل رادیوتراپی در تومورهایی که در آن ها وجود دارد کم تر موثر است. با حذف NIHCOLE، سلول‌های سرطانی درمان شده با رادیوتراپی راحت تر می‌میرند با این حال، مکانیسم مولکولی که توسط آن NIHCOLE ترمیم شکستگی‌های DNA را تسهیل می‌کند، مشخص نبود. مقاله‌ای که به تازگی در Cell Reports منتشر شده، این موضوع را توضیح می‌دهد، NIHCOLE پلی را تشکیل می‌دهد که قطعات شکسته DNA را به یکدیگر متصل می‌کند. لیورکا و مورنو توضیح می‌دهند: " NIHCOLE به طور همزمان با پروتئین‌هایی که دو سر یک DNA تکه تکه شده را تشخیص می‌دهند، تعامل می‌کند، گویی آن‌ها را به هم متصل می‌کند." درک این مکانیسم ممکن است به توسعه استراتژی‌هایی برای مبارزه با سرطان‌های کبد با بدترین پیش آگهی کمک کند. محققان می‌گویند، استفاده از داروهای مهارکننده NIHCOLE ممکن است نشان دهنده یک درمان جدید برای شایع ترین شکل سرطان کبد باشد.
نانوحسگرهای مغناطیسی برای کشش DNA
برای درک چگونگی عملکرد NIHCOL، گروه فرناندو مورنو از موچین‌های مغناطیسی استفاده کرده‌اند، یک تکنیک نانوتکنولوژی که امکان بررسی خواص فیزیکی مولکول‌های منفرد را فراهم می‌کند. موچین‌های مغناطیسی نانوحسگر، دستگاه‌هایی هستند که قادر به به دام انداختن و دستکاری اشیاء در مقیاس نانومتری و حتی تک مولکول‌ها هستند. این قابلیت به آن‌ها اجازه می‌دهد تا برای کاربردهای مختلفی در نانوتکنولوژی و میکروبیولوژی مورد استفاده قرار گیرند. محققان در این مطالعه یک مولکول DNA طراحی کرده‌اند که DNA شکسته شده را تقلید می‌کند و به آن‌ها امکان می‌دهد اتصال بین دو انتهای قطعه قطعه شده را تشخیص دهند. آن‌ها ابتدا یک مهره مغناطیسی کوچک در مقیاس هزارم میلی متر را به یک انتهای DNA متصل می‌کنند و سپس از نانوموچین مغناطیسی برای کشیدن انتهای آن استفاده می‌کنند. طول DNA کشیده شده نشان می‌دهد که آیا این یک مولکول DNA بازسازی شده است که در آن انتهای شکسته DNA به هم متصل شده است یا اینکه هنوز شکسته است. برای نویسندگان مقاله، این داده‌ها نشان داد که NIHCOLE با کمک برای ترمیم شکستگی‌های DNA، مزیت‌هایی را بر روی سلول‌های تومور ایجاد می‌کند، در نتیجه تکثیر بدخیم سلول‌های سرطانی را علی رغم تجمع آسیب DNA ناشی از استرس تقسیم سلولی حفظ می‌کند.
DNA بی‌ارزشی که دیگر بی‌ارزش نیست
NIHCOL یک پروتئین سنتز شده توسط یک ژن نیست، بلکه یک مولکول RNA است. این بخشی از چیزی است که زیست شناسان دو دهه پیش هنگامی که ژنوم انسان در حال تعیین توالی بود، به آن DNA بی ارزش می‌گفتند. در آن زمان، آن‌ها به اشتباه باور داشتند که این DNA بی فایده است. لیورکا توضیح می‌دهد: " یکی از اصول اساسی زیست‌شناسی این است که اطلاعات موجود در هر ژن، در DNA، به پروتئین‌ها ترجمه می‌شود." بنابراین دانشمندان وقتی کشف کردند که تنها ۲ درصد از DNA ما حاوی ژن است، شگفت زده شدند؛ بقیه ژنوم ما چه بود؟ این غیرقابل تصور است که 98 درصد از ژنوم، DNA ناخواسته و بی‌فایده باشد. در حالی که بیش از 75 درصد ژنوم به رونوشت‌های غیر کد کننده پروتئین نسخه برداری می‌شود، در دهه گذشته نشان داده شد که بخشی از این ژنوم تاریک یکسری توالی‌ها شامل مولکول‌های RNAی کوتاه و بلند، با اندازه‌هایی در بازه ده‌ها تا صدها نوکلئوتید هستند، که به مواردی از آن‌ها با طول بیشتر از 200 نوکلئوتید، RNA بلند غیرکدکننده پروتئین یا LncRNA(Long noncoding RNAs) گفته می‌شود. این LncRN‌ ها از طریق ساختار مولکولی ویژه خود، با سایر مولکول‌ها در میان‌کنش بوده و از این طریق در شماری از فرآیندهای مهم سلولی شــامل فرا خواندن کمپلکس‌های تغییر دهنده کروماتین به جایگاه‌های خاصی از ژنوم، ایجاد داربستهای مولکولی، تعدیل فرآیند رونویسی و تنظیم بیان miRNA‌ ها نقش دارند. علاوه بر این، مطالعات به نقش lncRNA‌ ها در پاتوژنز بیماری‌های مختلف تاکید دارد و این موضوع که ژن‌های کد کننده پروتئین تنها عامل در بروز بیماری‌های انسانی هســتند را به چالش می‌کشد. NIHCOLE یکی از این مولکول‌های RNA طولانی است که وجود و عملکرد آن به تازگی به حدی کشف شده که زیست شناسان هنوز شگفت زده هستند. همچنین جای تعجب است که تنها به یک قطعه کوچک از NIHCOLE نیاز است تا به عنوان یک ماده اصلی مولکولی عمل کند.
نحوه عملکرد NIHCOL
دو مسیر اصلی برای ترمیم DSB وجود دارد، نوترکیبی همولوگ (HR) و پیوند انتهایی غیر همولوگ (NHEJ). در حالی که HR برای ترمیم DNA آسیب دیده به یک توالی همولوگ نیاز دارد، NHEJ برای ترمیم، مستقیماً و بدون نیاز به الگوی همولوگ، به قطعه بعدی متصل می‌شود؛ NHEJ شامل مجموعه‌ای از عوامل اصلی است که برای شناسایی و اتصال بخش بزرگی از DSB‌ها کافی هستند، یک هترودیمر حلقوی شکل تشکیل شده توسط Ku70 وKu80، ترکیب XRCC4 و DNA لیگاز IV(LIG4) وXLF .
ku انتهای dsDNA در معرض و رشته‌های روی آن‌ها را تشخیص می‌دهد و شروع به جذب سایر اجزای اصلی به سایت DSB می‌کند. NIHCOL زمان ماندن این سیناپس‌ها را با Ku70-Ku80 افزایش می‌دهد. این اثر بیشتر توسط یک دامنه RNA کوچک و ساختار یافته در NIHCOL افزایش می‌یابد، در نتیجه NHEJ شکست را با دقت ترمیم می‌کند. نویسندگان این مقاله می‌گویند، این امر امکان توسعه داروهایی را فراهم می‌کند که این ساختار را مسدود یا تحریف می‌کنند و در نتیجه کارایی رادیوتراپی یا شیمی درمانی را در بیماران سرطانی بهبود می‌بخشند.

پایان مطلب./