به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بیماری‌های مخرب عصبی مانند هانتینگتون، آلزایمر و پارکینسون همگی با رسوبات پروتئینی در مغز که به نام آمیلوئید شناخته می‌شود. علی‌رغم سرمایه‌گذاری‌های تحقیقاتی گسترده در مورد علت و سمیت آمیلوئیدها، رمزگشایی اولین گام در شکل‌گیری همراه با روش‌های درمانی مؤثر مبهم باقی مانده است. به گفته محققان، پروتئین‌های تاو نقش کلیدی در سلول‌های مغز سالم دارند. با این حال، هنگامی که یک پروتئین تاو به شکلی اشتباه تا می‌شود که موتیف‌های خاصی را در معرض دید قرار داده که به آن اجازه می‌دهد خودش را تکثیر کند و روی خودش بچینش انجام داده، مغز را ویران می‌کند. این مجموعه پروتئین‌ها اشکال مشخصی از پروتئین‌های تاو را ایجاد می‌کند که با بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی به نام تائوپاتی مرتبط است.

آشنایی با ساختار مولکولی آمیلوئیدها

برخی از آمیلوئیدهای انسانی می‌توانند تحت تجمع عملکردی و پاتولوژیک قرار گیرند و بنابراین درک ساختار مولکولی آنها برای تعیین کیفیت و عملکرد متمایز آنها ضروری است. به عنوان مثال، RNPها مانند hnRNPA1 یا FUS، قادر به تشکیل الیاف آمیلوئیدی کاربردی در پاسخ به استرس سلولی هستند، اما همچنین می‌توانند جهش‌های مسئول بیماری را در خود جای دهند. این پروتئین‌ها با یک معماری مدولار، شامل یک یا چند حوزه اتصال اسید نوکلئیک، همراه با مناطق بی نظم که مسئول تشکیل مجموعه آنها در ساختارهای آمیلوئیدی عملکردی یا آسیب شناختی هستند، مشخص می‌شوند. در سال‌های اخیر، ساختار الیاف آمیلوئیدی مختلف که توسط قطعات RNP تشکیل شده‌اند، حل شده‌اند. با این حال، این مجموعه‌ها ممکن است لزوماً با آن‌هایی که در زمینه پروتئین‌های کامل اتخاذ شده‌اند، مطابقت نداشته باشند، همانطور که در مورد ساختار به‌دست‌آمده برای hnRNPDL-2 است.

تکنیک‌های ویژه برای حل آمیلوئیدهای عملکردی

برای حل ساختار hnRNPDL-2 در حالت مونتاژ شده، محققان از تکنیک cryo-EM برای حل ساختارهای آمیلوئید استفاده کردند. در دو سال گذشته، تعداد قابل توجهی از ساختارهای فیبر آمیلوئید با این تکنیک حل شده است، اما این ساختارها عمدتاً مربوط به آمیلوئیدهای پاتولوژیک درگیر در بیماری‌های سیستمیک و نورودژنراتیو هستند. این پروتئین‌ها تا کنون کمی مورد مطالعه قرار گرفته اند، اما آنها با بیماری‌هایی مانند آلزایمر، دیستروفی عضلانی، سرطان و اختلالات عصبی رشدی و عصبی روانی در ارتباطند. بنابراین، هدف محققان در حال حاضر این است که از تجربیات به دست آمده با این تکنیک برای تعیین حالت‌های فیبریلاری سایر آمیلوئیدهای عملکردی و مطالعه تأثیر جهش‌ها به منظور درک بهتر پیامدهای آنها در سلامت و بیماری استفاده کنند. توسعه این فناوری جدید در UAB به محققان این امکان را می‌دهد که از پلتفرم cryo-EM اخیراً نصب شده، بهره برداری کنند. حل این نوع ساختار به قدرت محاسباتی زیادی نیاز دارد. گروه تحقیقاتی بیماری‌های چین‌خوردگی و ساختاری پروتئین IBB به رهبری سالوادور ونتورا به تازگی رایانه‌ای با قدرت بالا برای انجام این محاسبات خریداری کرده است. برای اولین بار، دانشمندان در موسسه تحقیقات پزشکی استورز ساختار اولین مرحله تشکیل آمیلوئید، به نام هسته، را برای بیماری هانتینگتون کشف کردند. مطالعه منتشر شده در eLife از آزمایشگاه محقق، دکتر راندال هالفمن، یک روش جدید و رادیکال را برای درمان نه تنها هانتینگتون، بلکه ده‌ها بیماری مرتبط با آمیلوئید دیگر پیشنهاد می‌کند و از وقوع مرحله اولیه و محدودکننده سرعت جلوگیری می‌کند. هالفمن می‌گوید: این اولین باری است که کسی ساختار هسته آمیلوئید را به‌طور تجربی تعیین می‌کند، حتی اگر بیشتر بیماری‌های عصبی تخریب‌کننده اصلی با آمیلوئیدها مرتبط باشند. یکی از اسرار بزرگ هانتینگتون، آلزایمر و ALS این است که چرا بیماری با آمیلوئید همزمان می‌شود، اما خود آمیلوئیدها مقصر اصلی نیستند. محققان به طور منحصر به فردی ساختار هسته آمیلوئید را برای هانتینگتین، پروتئین مسئول بیماری هانتینگتون، شناسایی کردند و کشف کردند که هسته در یک مولکول پروتئین واحد تشکیل می شود. پروتئین‌ها کارگران کارخانه سلول هستند که از توالی‌های منحصر به فرد 20 اسید آمینه، بلوک‌های سازنده آنها ساخته شده اند. برخی از پروتئین‌ها تکرار یکی از این اسیدهای آمینه گلوتامین (به اختصار Q) دارند. هانتینگتون و هشت بیماری دیگر که مجموعاً «بیماری‌های PolyQ» نامیده می‌شوند، زمانی رخ می‌دهند که پروتئین‌های خاصی تکرار بیش از حد طولانی داشته باشند. به نوعی، این باعث می‌شود که پروتئین‌ها در ساختار خاصی جمع شوند که یک واکنش زنجیره‌ای را آغاز می‌کند که سلول را می‌کشد. هالفمن می‌گوید: «برای سه دهه، ما می‌دانستیم که هانتینگتون و بیماری‌های کشنده مربوط به آن زمانی اتفاق می‌افتد که پروتئین‌ها حاوی بیش از 36 Qs پشت سر هم باشند و باعث تشکیل زنجیره‌ای از پروتئین در مغز شوند، اما دلیل آن را نمی‌دانستیم . اما محققان این مطالعه به تازگی متوجه شده اند که اولین حلقه در این زنجیره چگونه به نظر می‌رسد و با انجام این کار، راه جدیدی برای متوقف کردن آن کشف کرده اند.

یک تغییر پارادایم و روش درمانی بالقوه

این یافته‌های جدید به طور بالقوه یک تغییر پارادایم برای نحوه نگرش ما به آمیلوئیدها هستند. نتایج این تحقیق نشان می‌دهد که مراحل اولیه تشکیل آمیلوئید، درست پس از تشکیل هسته، است که باعث مرگ سلول‌های عصبی می‌شود. همراه با کشف ساختار کلیدی که تشکیل آمیلوئید polyQ را آغاز می‌کند، محققان دریافتند که این ساختار فقط در مولکول‌های جدا شده از پروتئین تشکیل می شود. انباشته شدن پروتئین‌ها در سلول‌ها به طور کلی تشکیل آمیلوئیدها را متوقف کرد. این یک راه درمانی جدید است که تیم قصد دارد بیشتر در موش‌ها و ارگانوئیدهای مغزی کشف کند.

یک تکنیک جدید

تکنیکی که اخیرا توسط آزمایشگاه Halfmann توسعه یافته است، انتقال انرژی رزونانس آمفی فلوریک فورستر (DAmFRET)، نشان می‌دهد که چگونه یک پروتئین در سلول‌های منفرد خود جمع می شود. معلوم شد که این روش برای مشاهده رویداد هسته‌زایی تشکیل‌دهنده آمیلوئید محدودکننده سرعت بسیار مهم است. یک نوآوری کلیدی این بود که حجم واکنش را تا حدی به حداقل برسانیم که بتوانیم تصادفی یا تصادفی بودن آن را شاهد باشیم و سپس توالی را تغییر دهیم تا بفهمیم چه چیزی بر آن حاکم است. طراحی و آزمایش الگوهای خاص Qs، تیم را قادر ساخت تا حداقل ساختاری را که می‌تواند آمیلوئید را تشکیل دهد، استنباط کند بسته‌ای از چهار رشته که هر کدام با سه Qs در مکان‌های خاص. این کریستال ریز درون یک مولکول پروتئین اولین گام در یک واکنش زنجیره ای است که منجر به بیماری می‌شود. هالفمن می‌گوید: «کار قبلی در لوله‌های آزمایش از یک هسته مونومر پشتیبانی می‌کرد، اما این مدل بحث‌برانگیز بوده است. ما اکنون شواهد قوی داریم مبنی بر اینکه 36 Qs عدد حیاتی برای هسته‌زایی است که در مولکول‌های تک پروتئین اتفاق می‌افتد، و علاوه بر این، این روش در داخل سلول‌های زنده اتفاق می‌افتد. در اصل، این کار یک مدل مولکولی برای بررسی ساختار هر هسته آمیلوئید ارائه می دهد. علاوه بر این، همبستگی بین پیری و آمیلوئیدها نشان می‌دهد که این روش ممکن است در نهایت مکانیسم‌های مولکولی را که باعث پیری می‌شوند، آشکار کند. رویکرد پیشگیرانه برای حذف یا حداقل به تأخیر انداختن هسته‌زایی، امیدی را برای افراد مبتلا به پروتئین‌های پاتولوژیک PolyQ ایجاد می‌کند. هالفمن می‌گوید: «پارادایم در حال ظهور این است که همه چیز از یک رویداد منفرد ناشی می‌شود، یک تغییر خود به خود در شکل پروتئین. این رویداد واکنش زنجیره‌ای را برای آمیلوئیدهایی که سلول‌ها را می‌کشند شعله‌ور می‌کند و ممکن است بینش مهمی در مورد چگونگی ایجاد بیماری آمیلوئیدها ارائه دهد.

پایان مطلب./